Kodująca część, czyli sekwencja DNA, która zostaje przepisana na białko, będące głównym budulcem organizmu, stanowi ok. 1,5% całego ludzkiego genomu i warunkuje jedynie ułamek zmienności, podczas gdy duża jej większość leży w obrębie regionów niekodujących. Szacuje się, że genomy dwóch osób są identyczne w ok. 99,4%, czyli odróżnia nas od siebie średnio 1 na 1000 par zasad (pz). Nawet genomy bliźniąt jednojajowych, powstałych wskutek podziału jednej zygoty, nie są identyczne, gdyż mogą w nich wystąpić mutacje punktowe czy zmiany polimorficzne. Strukturalne warianty takich i innych zmian zlokalizowane są zarówno w części kodującej, jak i niekodującej, choć wielkość tej ostatniej daje dużo większe pole do popisu.
Znane i opisane są już konsekwencje zmian w całym garniturze chromosomowym człowieka, tzw. ploidie, polegające na utracie czy podwojeniu liczby chromosomów, zarówno autosomów, jak i chromosomów płci. Do najlepiej znanych należą m.in. zespół Downa (trisomia chr. 21), zespół Edwardsa (trisomia chr. 18), zespół Turnera (monosomia chr. X) czy zespół Klinefeltera (dodatkowy chr. X u mężczyzn). Opisują one zespoły wad wrodzonych, z których wiele widocznych jest w postaci charakterystycznego wyglądu nosiciela, jak np. zaburzenia wzrostu, anomalie kośćca czy typowe dla zespołu rysy głowy i twarzy, w tym kształt czaszki, kształt i osadzenie oczu, uszu czy wady tęczówki1, 2. Wynikają one najczęściej z podwojenia ilości materiału genetycznego, znajdującego się na chromosomie, który uległ duplikacji, lub utracie tej części informacji w przypadku jego delecji.
Najistotniejsze jednak znaczenie dla różnic międzyosobniczych, w tym dla morfologicznej zmienności naszego wyglądu, mają polimorfizmy, w tym przede wszystkim polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP, ang. single nucleotide polymorphism), oraz polimorfizmy liczby kopii, w tym zwłaszcza polimorfizmy typu STR (ang. short tandem repeats), będące tandemowymi powtórzeniami krótkich sekwencji, liczących od 2 do 7 pz. To właśnie STR-y zyskały popularność i wykorzystywane są obecnie powszechnie w identyfikacji osobniczej, identyfikacji ojcostwa czy mapowaniu genetycznym. Ale to najdrobniejsze, punktowe zmiany w DNA, czyli polimorfizmy SNP, wpływają w większości na to, jak kształtują się cechy naszego wyglądu.
POLECAMY
Charakterystyka SNP-ów
Polimorfizmy SNP są najprostszą formą wariacji sekwencji DNA, polegającą na zmianie jednego nukleotydu w nici na inny, co powoduje analogiczną, komplementarną zmianę w drugiej nici DNA.
Zmiana ta może dotyczyć genomu drugiego osobnika lub też drugiego, homologicznego chromosomu tego samego osobnika. SNP-y obejmują aż do 90% wszystkich polimorfizmów DNA ludzkiego i tym samym stanowią najczęstsze źródło zmienności genetycznej3, 4. Jedynie chromosomy płci wykazują pod tym względem wyraźnie mniejszą zmienność, ale na pozostałych chromosomach SNP-y występują z częstością 1/300–1000 pz, co daje potencjalnie liczbę sięgającą 10 mln SNP-ów w całym genomie. Punktowa zmiana nukleotydu mająca negatywny dla osobnika skutek nazywana jest mutacją i występuje z częstością < 1%, zaś zmiana korzystna zostaje utrwalona przez pokolenia i jako polimorfizm występuje z częstością > 1% w populacji5.
Działanie SNP-ów
Zmiana pojedynczego nukleotydu, jeśli występuje w regionie kodującym białko i zostaje przepisana z matrycy DNA w trakcie ekspresji genu, może mieć dwojaki charakter: zmiany synonimicznej, tzn. niepowodującej zmiany kodowanego aminokwasu w białku, lub zmiany niesynonimicznej, której efektem jest zmiana aminokwasu. Szacuje się, iż większość SNP-ów w ludzkim genomie ma charakter neutralny, a tylko wybrane wpływają na istotną zmianę w fenotypie. Co więcej, ogromna ich ilość działa w sposób sprzężony z innymi, ujawniając sumaryczny efekt dopiero w grupie, modelując jednocześnie działanie innych SNP-ów lub całych genów, a rzadko wykazując silny efekt kauzatywny (sprawczy, przyczynowy) w pojedynkę. Wynika to głównie z blokowej organizacji genomu, gdzie w obrębie bloku odcinki DNA, w tym też SNP-y, wykazują silne sprzężenia pomiędzy sobą i wspólne przenoszenie się na chromosomy potomne6. Rekombinacja, która jest podstawowym procesem warunkującym różnorodność potomstwa, zachodzi w takich blokach rzadko lub w ogóle, zaś w miejscach pomiędzy blokami, zwanych „gorącymi punktami”, zachodzi szczególnie intensywnie. Ma to odzwierciedlenie w dynamice działania SNP-ów i ich wpływie na, często subtelne, zmiany fenotypu.
Cechy wyglądu zewnętrznego
Określane są one często jako tzw. cechy widoczne zewnętrznie (EVC, ang. externally visible characteristics), a proces predykcji tych cech jedynie na podstawie badania DNA nazywany jest inteligencją DNA (ang. DNA intelligence)7. Do cech z grupy EVC, które z prawie całkowitą pewnością można wytypować jedynie na podstawie DNA u ludzi, należą: płeć, rudy kolor włosów oraz niebieskie i brązowe oczy6.
Płeć
Najpopularniejszą metodą genotypowania płci jest identyfikacja różnic strukturalnych w genie amelogeniny pomiędzy chromosomem X (AMELX) i chromosomem Y (AMELY). Gen ten obecny jest w odmiennych wariantach, wynikających z wielokrotnych delecji o różnej długości. Prawie 20 lat temu po raz pierwszy wykorzystano 6-nukleotydową delecję na chromosomie X do oznaczenia płci i wariant ten jest jednym z powszechniej stosowanych do dzisiaj. Amelogenina znalazła również zastosowanie jako jeden z markerów w analizie STR przy identyfikacji osobniczej. Polimorficzna struktura genu AMEL, zwłaszcza na chromosomie Y, oraz mutacje typowe dla niektórych populacji skutkują niekiedy wynikiem fałszywie pozytywnym, gdy identyfikowany jest jedynie chromosom X8. Z tego względu, obok AMEL, stosowane są też alternatywne markery, w postaci genów, takich jak np.: SRY, STS, regionów DXYS156, DYZ1 czy paneli Y-SNP-ów, występujących jedynie na chromosomie Y9.
Chromosomy X i Y warunkują tzw. płeć chromosomową. W zależności jednak od tego, do czego odnosi się porównanie pomiędzy płciami, wyróżniamy także płeć gonadalną, hormonalną, psychologiczną, społeczną, metaboliczną i somatyczną. Na zmianę wyglądu zewnętrznego w kontekście drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych najsilniej działającym czynnikiem biologicznym są hormony. Terapia hormonalna w tym przypadku jest procesem długotrwałym, wymagającym stosowania do końca życia, często też obarczonym rozwojem zaburzeń metabolicznych i chorób układu sercowo-naczyniowego.
PIGMENTACJA
Pigmentacja jest jedną z najbardziej zróżnicowanych cech fenotypowych u ludzi10, zaś osoby o pochodzeniu europejskim charakteryzują się najsilniejszym zróżnicowaniem cech pigmentacyjnych, w tym przede wszystkim kolorem tęczówki oka, włosów i skóry, w porównaniu z innymi regionami świata11. Choć pigmentacja jest cechą dziedziczoną niemalże w 100%, schemat dziedziczenia nie ma charakteru czysto mend-
lowskiej segregacji12. Cec...
