Zdrowie intymne kobiet. Probiotykoterapia – czy ma sens?

Zdrowy mikrobiom pochwy składa się głównie z bakterii z rodzaju Lactobacillus, co stanowi 95% wszystkich bakterii. W dzieciństwie pochwę kolonizują bakterie Escherichia coli i beztlenowce, z okresem dojrzewania rozpoczyna się kolonizacja pochwy rodzajem Lactobacillus, a ostatecznie ich liczebność spada po menopauzie. Pałeczki Lactobacillus pochwy metabolizują glikogen do kwasu mlekowego – dlatego nazywane są również bakteriami kwasu mlekowego. Proces ten jest istotny dla utrzymania kwaśnego pH w pochwie od 3,5 do 4,8, co tworzy środowisko, które zapobiega rozwojowi zarazków chorobotwórczych, aby zapewnić zdrowie w okresie reprodukcyjnym.

Mikrobiota pochwy przejawia się niskim stopniem zróżnicowania oraz silną dynamiką zmian jej składu pod wpływem różnych czynników egzo- i endogennych. Wzrost różnorodności mikrobioty pochwy może paradoksalnie wiązać się z dysbiozą, taką jak bakteryjne zapalenie pochwy (BV). Jest ono wynikiem zakłócenia ekosystemu pochwy, tj. nagłego zastąpienia Lactobacillus przez bakterie beztlenowe, takie jak Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis i inne1. 
 

R e k l a m a

Lactobacillus blokują miejsca przylegania do nabłonka i konkurują z patogenami o składniki odżywcze. Ponadto produkują nadtlenek wodoru (H2O2) i inne bakteriocyny. Wytwarzany H2O2 uszkadza patogeny pochwy i może zwiększać wrażliwość patogenów na antybiotyki. Najczęściej identyfikowanymi gatunkami Lactobacillus w pochwie są L. crispatus, L. gasseri, L. iners i L. jensenii2. 

Skład mikrobioty pochwy zależy od bardzo wielu czynników; wśród najbardziej istotnych wskazuje się: pochodzenie etniczne, szerokość geograficzną, wiek kobiety i związane z tym zmiany hormonalne (głównie poziom estrogenów), ogólny stan zdrowia, stosowane leki oraz styl życia, w tym dietę3. 

Mikrobiota pochwy jest kształtowana za pomocą bakterii jelitowych

To, że okolice genitaliów kobiet są tak często atakowane przez grzyby i szkodliwe bakterie, ma również związek z kobiecą anatomią: żeński narząd płciowy jest bowiem jedynym ludzkim organem, który ma bezpośrednie połączenie z zewnątrz do wewnątrz. Zdrowa mikrobiota pochwy kształtuje się już od urodzenia – dzięki zdrowym bakteriom jelitowym. Jeśli spojrzysz na miednicę kobiety w przekroju, zobaczysz, że obszar odbytu, pochwa i drogi moczowe są umieszczone w organizmie blisko siebie. Między obszarami odbytu i pochwy istnieje tzw. ścieżka śluzowa: poprzez tę fizjologiczną drogę transportu bakterie kwasu mlekowego są stale transportowane do pochwy z odbytnicy, która służy jako rezerwuar pożytecznych bakterii kwasu mlekowego. Ten ścisły związek między mikrobiotą jelitową i pochwową wyjaśnia, dlaczego czynniki zaburzające florę jelitową mają również negatywny wpływ na florę pochwy i dlaczego mikrobiota pochwy jest wspierana przez doustne przyjmowanie probiotyków, dietę i aktywność fizyczną. 

Czy cesarskie cięcie ma wpływ na zdrową mikrobiotę pochwy?

Cesarskie cięcie może być konieczne w celu ochrony zdrowia matki i zapewnienia dziecku bezpiecznego startu w życie. Nie ma wątpliwości, że ta droga porodu ratuje wiele istnień. Obecnie jednak liczba cięć cesarskich na życzenie pacjentki bez wskazań medycznych rośnie w zastraszającym tempie. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) nie ma uzasadnienia, aby w jakimkolwiek regionie świata wskaźnik cięć cesarskich był wyższy niż 10–15%. Statystyki są jednak inne. W Polsce odsetek cesarskich cięć wynosi obecnie ok. 44% i jest jednym z wyższych w Europie. Podczas cesarskiego cięcia nie dochodzi do przeniesienia mikrobioty z pochwy matki i w konsekwencji jelito dziecka jest kolonizowane przez bakterie skórne personelu medycznego i sali operacyjnej. 

Rozwój hormonalny zmienia błonę śluzową pochwy

Błona śluzowa pochwy wraz z początkiem okresu dojrzewania, a tym samym wieku rozrodczego, staje się grubsza i mocniejsza. Kobiety w pierwszej połowie życia mają więcej stosunków seksualnych i potrzebują silniejszej ochrony w tej fazie niż przed dojrzałością płciową, dlatego błony śluzowe ulegają wzmocnieniu. Pod wpływem hormonów, głównie estrogenów, rozbudowie podlega również mikrobiota pochwy. 

Skupienie się na estrogenach jako promotorach wzrostu Lactobacillus opiera się na obserwacjach epidemiologicznych głównych zmian mikrobioty pochwy, które zachodzą w ciągu życia. Obfitość Lactobacillus wzrasta w okresie dojrzewania, kiedy zwiększa się również poziom estrogenu. Lactobacillus wyraźnie dominuje w środowisku pochwy podczas ciąży, także wtedy, gdy poziom estrogenów jest wysoki. Poziom Lactobacillus w pochwie zmniejsza się po menopauzie, gdy estrogeny spadają. Estrogenowa terapia zastępcza przywraca poziom Lactobacillus.

Powszechnie proponowanym mechanizmem, dzięki któremu estrogeny mogą zwiększać liczebność Lactobacillus, jest zwiększenie dostępności wolnego glikogenu w błonie śluzowej pochwy, co z kolei wspiera wzrost Lactobacillus. Bakterie kwasu mlekowego rozkładają glikogen do kwasu mlekowego, obniżając poziom pH pochwy. 

Rolę estrogenów w zwiększaniu liczebności Lactobacillus w ludzkiej pochwie, polegającą na zwiększaniu produkcji glikogenu przez komórki nabłonka pochwy, ewolucjoniści tłumaczą wysoką zawartością skrobi w pożywieniu człowieka, która doprowadziła do wysokiej zawartości glikogenu w przewodzie pochwowym, tworząc idealne środowisko dla pałeczek kwasu mlekowego7.

Poziom krążących estrogenów ma związek jeszcze z kilkoma innymi jednostkami chorobowymi, mającymi wpływ na poziom satysfakcji z życia intymnego i zdolności rozrodcze, a mianowicie na endometriozę i zespół policystycznych jajników (PCOS). W przypadku endometriozy mamy do czynienia z dominacją estrogenów, a w przypadku PCOS z niedoborem estrogenów. Przekłada się to na skład mikrobiomu pochwy4. Opisywane są również zmiany w mikrobiocie jelitowej w tych dwóch jednostkach chorobowych, a konkretnie dotyczy to estrobolomu. 

Spostrzeżenia prowadzące do dzisiejszego zrozumienia estrobolomu sięgają roku 1985, kiedy odkryto, że określone szczepy bakterii wytwarzają enzym zwany beta-glukuronidazą, który dekoniuguje estrogeny. Powoduje to ponowne wchłaniane estrogenów, zwiększając pulę dostępną w krwiobiegu. Plottel i Blaser definiują „estrobolom” jako „zespół genów bakterii jelitowych, których produkty są zdolne do metabolizowania estrogenów”.

Dla przypomnienia, estrogeny przechodzą kilka etapów, aby zostać zmetabolizowane i wydalone przez organizm. Po pierwsze, pierwszorzędowe estrogeny (estron, estradiol i estriol) są hydroksylowane przez CYP 450 w wątrobie do metabolitów 2-OH, 4-OH i 16-OH (i innych). Te zaś podlegają dalszemu przekształcaniu w procesach metylacji, glukuronidacji i sulfonacji do ich skoniugowanej postaci. W tym momencie sprzężone estrogeny są „pakowane” i mogą następnie podróżować przez żółć do jelit w celu wydalenia. Chyba że mamy dysbiozę i dużo bakterii produkujących beta-glukuronidazę5. 

Estrobolom wraz z mikrobiomem układu moczowo-płciowego jest obszarem szczególnego zainteresowania w przypadku endometriozy. U kobiet z potwierdzoną endometriozą istnieje silna korelacja między gatunkami bakterii przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego a stężeniem estrogenów i metabolitów estrogenów w moczu. 

Aby określić wpływ estrobolomu na poziom hormonów, konieczne jest zajęcie się pierwotną przyczyną, a mianowicie mikrobiomem jelitowym. Wykazano, że pre-, pro-, i postbiotyki równoważą rozrost bakterii produkujących beta-glukuronidazę, tak samo jak dieta bogata w błonnik, różnorodne fitoskładniki i sfermentowaną żywność. Wyniki badań pokazują, że wegetarianki mają zwiększone wydalanie skoniugowanych estrogenów. Inhibitory beta-glukuronidazy, takie jak D-glukaran wapnia, są stosowane w celu zmniejszania dekoniugacji estrogenów, wspierając prawidłowe wydalanie metabolitów estrogenu6.

Jak przerwać błędne koło infekcji intymnych?

W ciągu życia 70–75% kobiet dotkniętych jest infekcją pochwy grzybiczą lub/i bakteryjną przynajmniej raz. Bakteryjne bezobjawowe zapalenie pochwy można wykryć u 5% kobiet (które zgłaszają się na badania profilaktyczne) – w czasie ciąży częstość ta drastycznie wzrasta do 22%.

Przyczyn jest wiele: stres, niedobory odporności, nadmierne irygacje pochwy i używanie mydła, stosunki płciowe ze zmieniającymi się partnerami, zmiany hormonalne lub cukrzyca. Wszystkie one prowadzą do zachwiania równowagi flory bakteryjnej pochwy, w której zmniejsza się liczba bakterii kwasu mlekowego. Jednak jedną z najczęstszych przyczyn jest stosowanie antybiotyków, co skutkuje bakteryjnym zapaleniem pochwy wywołanym głównie przez Gardnerella vaginalis, Prevotella lub Mycoplasma. W tym miejscu zaczyna się błędne koło, ponieważ bakteryjne zapalenie pochwy jest często leczone antybiotykami, co również eliminuje pożyteczne bakterie kwasu mlekowego. Ułatwia to ponowną kolonizację patogenami, ponieważ tarcza ochronna w okolicy intymnej zostaje uszkodzona. Nic więc dziwnego, że wiele kobiet musi borykać się z nawracającymi dolegliwościami okolic intymnych: 60% kobiet, u których zdiagnozowano bakteryjne zapalenie pochwy, najpóźniej po 6 miesiącach ma objawy nawrotu.

Zakażenia dróg moczowych nawracają u 25% kobiet i często przeradzają się w chroniczne dolegliwości. Bakterie chorobotwórcze pokrywają się biofilmem i przez to są niewidoczne dla układu odpornościowego i antybiotyków. Zdolność bakterii chorobotwórczych do wytwarzania biofilmu w konsekwencji sprzyja nawrotom infekcji pochwy. Za nawracające infekcje pęcherza odpowiedzialne są głównie dwa rodzaje bakterii, a mianowicie Escherichia coli i Gardnerella vaginalis7.

Fakt, że probiotyki odgrywają ważną rolę w zdrowiu intymnym, jest obecnie dobrze znany i uznawany. Przeprowadzono badanie, w którym pacjentkom leczonym z powodu bakteryjnego zapalenia pochwy podawano równolegle wieloszczepowy probiotyk. Po czterech tygodniach uzyskano wynik, który daje nadzieję wielu cierpiącym kobietom: w grupie kobiet, które otrzymały placebo, 38% nadal wykazywało objawy bakteryjnego zapalenia pochwy – pomimo leczenia antybiotykami. Z kolei w grupie pacjentek z probiotykami ani jedna kobieta nie musiała zmagać się z nawracającą infekcją. Wydaje się, że dobrze zaplanowana probiotykoterapia i to zarówno domiejscowa, jak i doustna może być rozwiązaniem długoterminowym dla wielu kobiet. Bakterie probiotyczne o udokumentowanym znaczeniu w leczeniu zakażeń bakteryjnych i grzybiczych pochwy to Lactobacillus fermentum 57A, Lactobacillus plantarum 57B, Lactobacillus gasseri 57C, Lactobacillus reuteri RC-14, Lactobacillus gasseri DSM 14869, Lactobacillus rhamnosus DSM 14870, 573, GR-1. Ale pamiętajmy o tym, że również probiotykoterapia skierowana na mikrobiom jelitowy, w tym probiotyki wieloszczepowe również znajdą zastosowanie8. 

Niedawno naukowcy stwierdzili, że rodzaj Lactobacillus jest zbyt różnorodny i niezgodny z konwencjami nomenklatury. W związku z tym ważne stało się podzielenie rodzaju na grupy istotne pod względem funkcjonalnym, które łączyłyby pewne fizjologiczne i metaboliczne właściwości. I tak np. Lactobacillus plantarum w nowej nomenklaturze to Lactiplantibacillus plantarum.

Wprowadza to pewne zamieszanie, ponieważ nie wszyscy producenci probiotyków stosują nową nomenklaturę. Jeżeli są jakieś wątpliwości, to można zawsze sprawdzić szczepy w odpowiednich wyszukiwarkach. 

Czy mikrobiota pochwy jest odpowiedzialna za problemy z zajściem w ciążę? 

Do niedawna uważano, że w układzie rodnym kobiety tylko pochwa jest skolonizowana przez bakterie probiotyczne. Dzisiaj wiemy, że macica również ma swój mikrobiom. Co więcej, istnieje coraz więcej dowodów na to, że mikrobiom macicy może odgrywać rolę w tym, czy komórka jajowa się w niej zagnieżdża2. 

Ponadto liczba pożytecznych bakterii znacząco przyczynia się do utrzymania ciąży lub uniknięcia poronienia. W czasie ciąży pochwa powinna być skolonizowana głównie przez dobre bakterie (kwasu mlekowego), aby móc odeprzeć zarazki chorobotwórcze.

Częstość występowania niepłodności tak wzrosła w ostatnich latach, że obecnie jest uznawana za ogólnoświatowy problem zdrowotny. Coraz więcej par musi szukać pomocy w postaci sztucznego zapłodnienia, a tendencja ta wciąż rośnie. Coraz więcej badań podkreśla korelację między niepłodnością a mikrobiomem. W związku z tym badano wpływ składu mikrobiomu macicy na powodzenie implantacji w sztucznej inseminacji. Stwierdzono, że mikrobiom macicy niezdominowany przez pałeczki kwasu mlekowego koreluje z negatywnym wpływem na funkcje rozrodcze i dlatego należy to rozważyć jako możliwą przyczynę niepowodzenia implantacji i poronienia. 

Takie badania prowadzono u kobiet zainfekowanych Ureaplasma parvum: jeśli mikrobiom pochwy jest przerośnięty tym drobnoustrojem, wiąże się to m.in. z bezpłodnością i chorobami okołoporodowymi. Badano mikrobiotę 80 niepłodnych kobiet przed i po 4 tygodniach stosowania wieloszczepowego probiotyku. U pacjentek, które otrzymały probiotyk, zarazek był prawie niewykrywalny, w przeciwieństwie do kobiet z grupy placebo, u których kolonizacja przez Ureaplasma parvum znacząco wzrosła. Inne badanie pilotażowe wykazało, że Ureaplasma i Gardnerella były bardziej obfite odpowiednio w pochwie i szyjce macicy niepłodnych kobiet. Izolacja bakterii z rodzaju Enterococcus, Enterobacteriaceae, Streptococcus, Staphylococcus i/lub Gram-ujemnych u pacjentek była skorelowana z niższym wskaźnikiem implantacji zarodka w procedurach in vitro. Wydaje się, że odpowiednia probiotykoterapia to sposób na wsparcie kobiet z niespełnionym pragnieniem potomstwa. Pamiętajmy o tym, że szukając przyczyn bezpłodności, ocena mikrobiomu partnera jest również bardzo wskazana9, 10.

Profilaktyczna ocena mikroflory pochwy powinna być wykonywana w przypadku częstych i/lub nawracających infekcji pochwy lub układu moczowego, jako przygotowanie do ciąży, a także przy problemach z zajściem w ciążę lub poronieniach. W szczególności należy ją przeprowdzić jako przygotowanie do in vitro oraz jako zapewnienie optymalnego składu środowiska pochwy matki dla rozwijającego i rodzącego się dziecka („programowanie zdrowia” dziecka). Dużo uwagi poświęcamy promowaniu porodów naturalnych, zakładając, że dziecko, przechodząc przez kanał rodny, ma kontakt z florą kanału rodnego matki i to jest dla niego korzystniejsze niż cesarskie cięcie. Tak jest, ale pod warunkiem że mikrobiota kanału rodnego matki nie jest dysbiotyczna. A to jest powiązane ze zdrowiem jelit. Badania prowadzone w Stanach Zjednoczonych wykazały liniową zależność pomiędzy ilością spożywanego błonnika a płodnością kobiet11. 

Menopauza a mikrobiom kobiety

Jedną z najważniejszych zmian dla kobiet jest menopauza. Podczas tej fazy zmniejszona produkcja estrogenów, androgenów i ciałka żółtego może powodować zauważalne objawy psychiczne i fizyczne, takie jak uderzenia gorąca, zaburzenia snu czy spadek libido. Ale menopauza nie pozostawia flory jelitowej nietkniętej. Skład bakterii jelitowych silnie zależy od wpływów środowiska, odżywiania, stresu oraz przyjmowania antybiotyków i hormonów. Tym samym mikrobiota jelitowa wykazuje największą niestabilność, zwłaszcza w okresach życia o największej dynamice (dzieciństwo, dojrzewanie, proces starzenia). Mikrobiom w starszym wieku zmienia się drastycznie i to zarówno ogólna liczba bakterii, jak i kompozycja. 

Po rozpoczęciu menopauzy i spadku stężenia estrogenów ilość glikogenu spada, co z kolei utrudnia wzrost pałeczek kwasu mlekowego i produkcję kwasu mlekowego. W rezultacie poziom pH w pochwie również nieznacznie wzrasta, co sprzyja rozprzestrzenianiu się drobnoustrojów chorobotwórczych we florze pochwy. Skutkiem tego mogą być objawy ze strony układu moczowo-płciowego, np. świąd, zwiększone oddawanie moczu lub suchość pochwy. Dysbioza jelitowa w czasie menopauzy i po niej wpływa również na estrobolom. Może to zwiększać ryzyko raka endometrium typu I (endometrioidalnego), raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym i niektórych form raka jajnika12. 

Manipulacje mikrobiomu ukierunkowane na ograniczanie gatunków bakterii z aktywnością β-glukuronidazy mogą pomóc w zmniejszeniu ryzyka raka związanego z estrogenami, przywracając tzw. zdrowy estrobolom.

W praktyce powinno zachęcać się pacjentki do stosowania probiotyków dopochwowych lub/i doustnych, pro-, pre- i – ostatnio modnych – postbiotyków. Nie zwalnia to od dbania o prawidłową dietę, dostarczającą różnego rodzaju błonników, i od aktywnego stylu życia, a przede wszystkim z prawidłowej diagnostyki. 

Bibliografia:

1. Abou Chacra L., Fenollar F., Diop K. Bacterial Vaginosis: What Do We Currently Know? Front Cell Infect. Microbiol. 2022; Jan 18: 11.
2. Tomaiuolo R., Veneruso I., Cariati F. i wsp. Microbiota and Human Reproduction: The Case of Female Infertility. High Throughput. 2020 Jun; 9(2): 12.
3. Gajer P., Brotman R.M., Bai G. i wsp. Temporal dynamics of the human vaginal microbiota. Sci. Transl. Med. 2012 May 2; 4(132).
4. Wang L., Zhou J., Gober H.J. i wsp. Alterations in the intestinal microbiome associated with PCOS affect the clinical phenotype. Biomed. Pharmacother. 2021 Jan; 133: 110958.
5. Le N., Cregger M., Brown V. i wsp. Association of microbial dynamics with urinary estrogens and estrogen metabolites in patients with endometriosis. PLoS ONE 2021 December 16; 16(12).
6. Muegge B.D., Kuczynski J., Knights D. i wsp. Diet drives convergence in gut microbiome functions across mammalian phylogeny and within humans. Science 2011; 332: 970–974.
7. Baker J.M., Al-Nakkash L., Herbst-Kralovetz M.M. Estrogen – gut microbiome axis: Physiological and clinical implications. Maturitas 2017 September; 103: 45–53.
8. Plottel C.S., Martin J., Blaser M.J. Microbiome and malignancy. Cell Host Microbe 2011 Oct 20; 10(4): 324–335.
9. Schenk M., Grumet L., Sternat J. i wsp. Effect of probiotics on vaginal Ureaplasma parvum in women suffering from unexplained infertility. Reprod Biomed Online 2021 Sep.; 43(3): 503–514.
10. Salim R., Ben-Shlomo I., Colodner R. i wsp. Bacterial colonization of the uterine cervix and success rate in assisted reproduction: Results of a prospective survey. Hum. Reprod. 2002; 17: 337–340.
11. Chen M.S. The association between dietary fiber and infertility among US women: the National Health and Nutrition Examination Survey, 2013-2018. Nutr. Hosp. 2022; 39, 6. Epub 20-Feb-2023.
12. Kwa M., Plottel C.S., Blaser M.J. i wsp. The Intestinal Microbiome and Estrogen Receptor–Positive Female Breast Cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2016 Aug; 108(8).