Dołącz do czytelników
Brak wyników

Naturoterapia kliniczna

24 czerwca 2020

NR 19 (Czerwiec 2020)

Korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania terapii alternatywnych w leczeniu chorób nowotworowych ze szczególnym uwzględnieniem raka piersi

140

Rozwój nowych metod leczenia nowotworów, w tym raka piersi, pozwala uzyskać pozytywne efekty terapeutyczne, poprawić rokowania i wydłużyć czas życia chorych. Poszukiwanie substancji pochodzenia naturalnego o sugerowanym potencjale przeciwnowotworowym daje nadzieje na wspomaganie leczenia konwencjonalnego i stwarza perspektywę opracowania skutecznej i optymalnej terapii przeciwnowotworowej.

Szczególnie istotne wydaje się wykorzystanie surowców naturalnych w prewencji pierwotnej i wtórnej choroby nowotworowej, ale również jako wspomaganie leczenia onkologicznego. Należy jednak uwzględnić fakt, że niedostateczna wiedza z zakresu szeroko pojętego plejotropowego (wielokierunkowego) działania surowców roślinnych stwarza ryzyko niewłaściwego stosowania metod medycyny alternatywnej przez pacjentów, a tym samym zaburza wdrożony przez lekarza schemat terapeutyczny. 
W artykule dokonano przeglądu wybranych substancji o hipotetycznym działaniu chemoprewencyjnym, których działanie nie zostało jak dotąd w pełni udowodnione naukowo i poparte kontrolowanymi badaniami klinicznymi, a są obecnie powszechnie stosowane przez pacjentów. Z uwagi nie tylko na znaczne korzyści terapeutyczne i prozdrowotne, ale również na liczne zagrożenia płynące z wyboru terapii alternatywnych zamiast klasycznych lub równoległego ich stosowania bez dostatecznej wiedzy, należy prowadzić szeroką kampanię edukacyjną w tym zakresie zarówno wśród pacjentów, jak i wśród samych lekarzy.

POLECAMY

Rak piersi – problematyka i epidemiologia

Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym u kobiet na całym świecie, w tym również w Europie. Na podstawie danych epidemiologicznych w 2012 roku zidentyfikowano 1 671 149 nowych przypadków raka piersi na świecie i jednocześnie odnotowano 521 907 przypadków zgonów z tego powodu. Istnieje ogromna różnica w poziomie przeżywalności raka piersi na całym świecie, z szacowanym 5-letnim czasem przeżycia wynoszącym 80% w krajach rozwiniętych do poniżej 40% w krajach rozwijających się. Według danych GLOBOCAN rak piersi to najczęstszy nowotwór u kobiet, stanowiący 25,1% wszystkich zachorowań. Częstość występowania raka piersi w krajach rozwiniętych jest wyższa, podczas gdy względna śmiertelność jest największa w krajach słabiej rozwiniętych13. Liczba zachorowań na nowotwory złośliwe piersi w Polsce wynosiła w 2010 roku prawie 16 000. Nowotwory złośliwe piersi stanowią u kobiet 22% zachorowań17. Pomimo znacznych postępów w kierunku terapii celowanej rak piersi nadal stanowi poważny problem medyczny. Wysoka śmiertelność związana z rakiem piersi wynika głównie z przerzutowego rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych z miejsca ich pochodzenia do innych części ciała58. 
Postęp, jaki dokonał się w rozwoju i możliwościach terapeutycznych stosowanych w leczeniu raka piersi, obejmujących wielodyscyplinarne leczenie skojarzone, przyczynił się do istotnego wydłużenia czasu całkowitego przeżycia pacjentów. Bardzo często jednak, chorzy rezygnują z leczenia konwencjonalnego i wybierają metody alternatywne lub samodzielnie decydują się na włączenie rozwiązań niekonwencjonalnych do schematu klasycznego leczenia. Obie sytuacje skutkują brakiem oczekiwanego efektu terapeutycznego lub zakłóceniem przebiegu leczenia z uwagi na występowanie licznych interakcji. 
W artykule dokonano przeglądu wybranych metod leczenia niekonwencjonalnego, które budzą największe zainteresowanie pacjentów oraz z jednej strony wspomagają prewencję i terapię onkologiczną, z drugiej strony natomiast stanowią poważny problem z uwagi na ryzyko wystąpienia potencjalnych interakcji farmakologicznych.

Farmakoterapia raka piersi

Obecnie istnieje wiele schematów terapeutycznych, które można zastosować w leczeniu raka piersi. Zalicza się do nich chirurgię, radioterapię, leczenie systemowe oparte na chemioterapii, terapię hormonalną, nanotechnologię i terapię genową48. Zazwyczaj leczenie raka piersi hormonozależnego obejmuje oprócz chemioterapii i radioterapii terapię hormonalną z tamoksyfenem lub innymi selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego (ER)35. Należy jednak zwrócić uwagę, że często pacjenci z chorobą przerzutową i ok. 40% pacjentów, którzy otrzymują tamoksyfen, doświadczają nawrotu choroby41. Ponadto, kliniczna użyteczność antagonistów ER jest często ograniczona efektami ubocznymi i jest w dużej mierze nieskuteczna wobec raka piersi z ujemnym ER3. Liczne badania naukowe podkreślają fakt utraty kontroli apoptotycznej komórek nowotworowych na korzyść proliferacji, inicjacji i progresji raka piersi14. Zgodnie z tym założeniem wiele naturalnych produktów, w tym roślin, warzyw, ziół i przypraw, analizuje się pod kątem ich potencjału przeciwnowotworowego w procesie indukowania szlaków apoptozy11.

Alternatywne metody i ich popularność

Pojęciami medycyny niekonwencjonalnej lub alternatywnej (CAM, complementary and alternative medicine) określa się metody i techniki terapeutyczne oraz produkty, których zastosowanie nie znalazło poparcia lub nie zostało do końca uznane w badaniach naukowych i zweryfikowane w eksperymentach klinicznych, będących podstawą konwencjonalnej farmakoterapii i medycyny40. Popularność metod niekonwencjonalnych wykorzystywanych w leczeniu nowotworów wynika nie tylko z wielowiekowej tradycji ich stosowania, ale również z pozytywnego wpływu na organizm licznych surowców pochodzenia naturalnego oraz technik manualnych. Warunkiem ich właściwego oddziaływania na stan zdrowia jest zachowanie odpowiednich zasad dawkowania oraz wybór właściwych rozwiązań alternatywnych. Spośród najbardziej popularnych metod CAM można wyróżnić: akupunkturę, akupresurę, refleksologię, bioenergoterapię, metody fitoterapeutyczne oparte na rzetelnych danych literaturowych, wzmacniające i oczyszczające kuracje ziołowe, homeopatyczne, oparte na medycynie chińskiej, suplementy diety pod postacią wysokich dawek witamin i minerałów, np. witaminy D, witaminy C, selenu, substancji czynnych, np. amigdaliny, kurkuminy i ich pochodnych, terapię Gersona, hipertermię, antyneoplastony19. 
Statystyki dotyczące stosowania metod niekonwencjonalnych przedstawiają się następująco: w krajach zachodnich CAM stosuje ok. 40–50% osób z nowotworami, najczęściej są to kobiety z wyższym wykształceniem i o wysokim statusie społeczno-ekonomicznym36. Analiza populacyjna, dotycząca wyboru sposobu leczenia między terapiami konwencjonalnymi i alternatywnymi pochodząca z 2017 roku, pokazuje, że wśród osób wybierających alternatywne terapie są młodsi, kobiety, osoby, które mają mniej innych dolegliwości, charakteryzują się wyższymi dochodami i wyższym poziomem wykształcenia. W przypadku raka piersi dane te przedstawiały się następująco: 86,6% osób, które zdecydowały się na konwencjonalne leczenie raka piersi, żyło co najmniej pięć lat (przedział ufności: 95%), 58,1% osób, które wybrały alternatywne terapie raka piersi, żyło przez co najmniej pięć lat (przedział ufności: 95%).
Wyniki i wnioski z przedstawionej obserwacji są jednoznaczne: osoby wybierające konwencjonalne metody leczenia raka (takie jak chirurgia, radioterapia, chemioterapia i leczenie hormonalne), prawdopodobnie żyją dłużej niż ci, którzy wybierają tylko medycynę alternatywną. Rzadko zdarza się, aby pacjenci całkowicie ignorowali konwencjonalne leczenie w przypadku rozpoznania raka. Coraz częściej decydują się na dodanie terapii uzupełniających do konwencjonalnych metod leczenia raka23. 

Witamina C (kwas L-askorbinowy)

Suplementacja witaminą C podczas terapii onkologicznych rodzi wiele kontrowersji i pozostaje wielce dyskusyjna. Z uwagi na antyoksydacyjną funkcję kwasu askorbinowego szczególnie istotną w prewencji wielu schorzeń, w tym również nowotworów, kwas L-askorbinowy stał się tematem licznych badań i hipotez leżących u podłoża skutecznych terapii antynowotworowych4. W 1976 roku współautor artykułu Linus Pauling opublikował badanie prowadzone u 100 pacjentów z terminalnym rakiem leczonych dożylną witaminą C, żyjących cztery razy dłużej niż grupa kontrolna 1000 pacjentów, którzy nie otrzymali witaminy C. Badanie to zostało jednak mocno skrytykowane z uwagi na różnice między grupą kontrolną a grupą leczoną witaminą C19. 
Zasadnicze pytanie dotyczy poszukiwania mechanizmów mogących wpływać na ewentualną aktywność antynowotworową kwasu L-askorbinowego lub jego toksyczność względem komórek raka. Próbę wyjaśnienia tego mechanizmu podjęli Yun i wsp., analizując in vitro mysie komórki raka jelita grubego (colorectal cancer, CRC), zawierające mutacje w genie KRAS lub BRAF, które zostały poddane działaniu witaminy C. Selektywną cytotoksyczność wobec linii zmutowanych osiągnięto nawet przy wyższych stężeniach glukozy (5–20 mM) podczas podawania mniej niż 1 mM witaminy C, natomiast zmniejszenie wielkości guza odnotowano przy wysokich dawkach witaminy C wynoszących 4 g/kg.
Efekt ten był spowodowany zwiększonym wychwytem utlenionej postaci witaminy C (witamina C utleniona jako kwas L-dehydroaskorbinowy – DHA) przez transporter glukozy GLUT1. Zwiększony wychwyt DHA powodował bowiem stres oksydacyjny w procesie redukcji wewnątrzkomórkowego DHA do witaminy C, zubożając w ten sposób glutation, doprowadzając do akumulacji reaktywnych form tlenu i inaktywacji dehydrogenazy 3-fosforanowej (GAPDH). Hamowanie GAPDH w silnie glikolitycznych komórkach zmutowanych genów KRAS lub BRAF prowadziło do kryzysu energetycznego i śmierci komórek, czego nie obserwowano w komórkach dzikiego typu KRAS i BRAF59. W związku z powyższym, hamowanie enzymu GAPDH przez wysokie stężenia witaminy C przebiega poprzez generowanie stresu oksydacyjnego i hamowanie glikolizy, niezwykle istotnej dla aktywności i przeżycia nowotworu. 
Wykazano, że po podaniu doustnym maksymalnej tolerowanej dawki witaminy C (18 g/d) maksymalne stężenie w osoczu wynosi jedynie 220 µmol/l, podczas gdy dożylne podanie tej samej dawki powoduje 25 razy wyższe stężenie kwasu askorbinowego w osoczu. Większe dawki (50–100 g) podawane dożylnie mogą powodować stężenie w osoczu do około 14 000 µmol/l. W analizach in vitro odnotowano, że w stężeniach powyżej 1000 µmol/l, witamina C okazywała się toksyczna dla komórek rakowych, pozostając obojętna wobec komórek niezmutowanych nowotworowo. W związku z powyższym istnieje hipoteza, jakoby witamina C służyła jako prolek do dostarczania nadtlenku wodoru do tkanek pozanaczyniowych, ale bez obecności nadtlenku wodoru we krwi44. Warto zauważyć, że tylko niewielka liczba pacjentów z rakiem analizowanych przez Cameron i wsp. zareagowała na dożylną i doustną terapię witaminą C4, a w badaniach Chen i wsp. nie wszystkie komórki rakowe zostały zabite przez kwas askorbinowy in vitro6. 
Mimo że przeciwnowotworowe działanie witaminy C zostało zaproponowane już w latach 70. XX wieku przez Linusa Paulinga, przeprowadzone na przełomie lat 70./80. badania kliniczne nie wykazały jej skuteczności w leczeniu raka. W dwóch niezależnych badaniach klinicznych, randomizowanych, kontrolowanych placebo nie potwierdzono terapeutycznego wpływu wysokich dawek witaminy C (10 g dziennie). W badaniu z podwójnie ślepą próbą 100 pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego zostało losowo przydzielonych do leczenia wysokodawkową witaminą C lub placebo. Terapia witaminą C dawała efekty porównywalne z tymi obserwowanymi w grupie placebo, co w odniesieniu do efektów leczenia, progresji choroby lub przeżycia pacjenta pozostaje dyskusyjne w kontekście późniejszych badań. Terapia wysokimi dawkami witaminy C nie okazała się skuteczna w przypadku zaawansowanej choroby nowotworowej, niezależnie od tego, czy pacjent przeszedł wcześniej chemioterapię, co z kolei wydaje się w pełni uzasadnione10, 38. Znacznym przełomem jednak okazało się zastosowanie dożylnej witaminy C w leczeniu nowotworów, szczególnie tych w zaawansowanym stanie. Od 2006 roku, czyli od momentu publikacji przez Padayatty i wsp. efektów terapii wysoką dawką dożylnej witaminy C trzech udokumentowanych przypadków zaawansowanego raka, dzięki której pacjenci mieli niespodziewanie długi czas przeżycia42. W 2003 roku został opracowany przez Riordan i wsp. dożylny schemat – protokół podawania wysokich dawek kwasu askorbinowego, polegający na powolnym wlewie (infuzji) witaminy C (askorbinianu sodu) w dawkach od 0,1 do 1,0 g/kg m.c.47. Jednak szczegółowa analiza publikacji Riordana i wsp. nie daje jednoznacznego dowodu na skuteczność witaminy C w leczeniu lub wspomaganiu terapii antynowotworowych. W badaniu I–II fazy przeprowadzonym u każdego z 24 pacjentów z rakiem leczonych dożylnie witaminą C nie zaobserwowano wyraźnej reakcji terapeutycznej. W związku z tym nie przedstawiono informacji, jaki poziom witaminy C w osoczu może ewentualnie powodować zmniejszenie rozmiarów guza. Mało tego, zarówno dane uzyskane z publikacji Riordana i wsp., jak i innych doniesień naukowych i obserwacji klinicznych nie dają spójnych informacji na temat jej dawki klinicznej koniecznej do uzyskania terapeutycznego stężenia w osoczu. 
Po analizie literaturowej przeprowadzonej przez Jacobs i wsp., obejmującej ponad 30 publikacji wyników badań nad wpływem doustnej i dożylnej podaży witaminy C podczas chemioterapii, autorzy nie postawili zgodnych argumentów na podstawie braku spójnych dowodów na przeciwnowotworowe działanie askorbinianu i jego pozytywny wpływ na minimalizację skutków farmakoterapii nowotworów21. Z kolei na podstawie wnikliwego przeglądu literaturowego dotyczącego 37 badań klinicznych mających na celu ocenę zastosowania dożylnych wlewów witaminy C u pacjentów w różnym stopniu zaawansowania nowotworów przeprowadzonego przez Fritz i wsp. można wnioskować, iż podawane pacjentom dawki dożylne stosowane w przeglądanych badaniach wynosiły od 1 do 200 g kwasu askorbinowego w jednej infuzji, z częstotliwością 2–3 wlewy na tydzień. Autorzy podsumowali, iż dożylne wlewy w takich dawkach nie wydawały się zwiększać toksyczności 
stosowanej terapii antynowotworowej lub zakłócać działania przeciwnowotworowego terapii gemcytabiną/erlotynibem lub paklitakselem i karboplatyną. Poza tym, terapie kwasem askorbinowym stosowane łącznie z chemioterapią poprawiały czas nawrotu choroby i przyczyniały się do redukcji masy guza, wydłużając jednocześnie przeżycie12.
Wątpliwości dotyczące właściwości przeciwnowotworowych witaminy C wynikają z badań pokazujących, że przeciwutleniacze mogą przyczyniać się do nowotworzenia, a nie je hamować57. Przy wysokich dawkach witamina C promuje, a nie redukuje stres oksydacyjny w komórkach nowotworowych, prowadząc do efektów cytotoksycznych, co w badaniach in vitro wydaje się przekładać na spektakularny efekt terapeutyczny, jednakże w organizmie może promować rozwój nowotworu. Jeśli chodzi o badania dotyczące stosowania farmakologicznych dawek witaminy C, ich wyniki również pozostają w sprzeczności. 
Kontrowersje mogą też budzić doniesienia pochodzące z badań in vitro, których wyniki często sugerują destrukcyjny wpływ witaminy C na komórki nowotworowe. Przykładem może być eksperyment przeprowadzony przez Chen i wsp., w którym wykazano in vitro, że wysokie stężenia witaminy C indukowały apoptozę komórek ludzkiego chłoniaka EC (50) < 4 mM, podczas gdy prawidłowe komórki nie ulegały zmianie nawet przy wartościach 20 mM askorbinianu. Wytwarzanie H(2)O(2) (nadtlenek wodoru) zależało od stężenia askorbinianu, czasu inkubacji i obecności 0,5–10% surowicy i wykazywało liniowy związek z tworzeniem rodników askorbinowych. Na uwagę zasługuje jednak to, iż askorbinian stosowany w eksperymencie podawany był do medium, w którym hodowano linie komórkowe i gdzie następowała możliwość generowania wolnych rodników, jednakże we krwi ludzkiej askorbinian nie przyczynia się do powstawania wykrywalnych rodników H(2)O(2), a witamina C jest rozpuszczalna w środowisku wodnym7.
Zasadniczą kwestią farmakoterapii raka piersi jest zwrócenie uwagi na sam mechanizm działania terapeutyku oraz jego farmakokinetykę i farmakodynamikę z uwzględnieniem występowania ewentualnych interakcji tak lekowych, jak wynikających ze stosowania innych substancji egzogennych. Większość stosowanych chemioterapeutyków, tu przede wszystkim, antracykliny i taksany. Analiza mechanizmu działania antracyklin pozwala przewidzieć ewentualne interakcje z innymi lekami oraz składnikami pożywienia. Leki te przyczyniają się do generowania wolnych rodników, peroksydacji lipidów i zmian w strukturze błon komórkowych, ale oddziałują również na aktywność topoizomerazy II, hydrolizującej wiązania cząsteczki DNA, i wchodzą w interakcje z DNA, zaburzając jego replikację i transkrypcję52. Powstawanie w wyniku działania na DNA reaktywnych form tlenu (ROS) indukowanych w reakcjach redoks antracyklin może zaburzać wysokie stężenie witamin antyoksydacyjnych, takich jak witamina C, przyjmowanych podczas terapii alternatywnych. Na powszechność terapii witaminą C wskazują np. dane opublikowane w 2010 roku, pokazujące, że dożylne wlewy witaminy C stosowało ponad 11 000 osób z różnymi schorzeniami, w tym również z rakiem43. Jest to zjawisko niepokojące zarówno z punktu widzenia samego pacjenta w kontekście skuteczności stosowanej chemioterapii, jak i lekarza prowadzącego z uwagi na problemy z uzyskaniem wiarygodnej i zadowalającej skuteczności leczenia. 
Podsumowując, stosowanie witaminy C podczas terapii antynowotworowych może w niektórych przypadkach wpływać na podniesienie skuteczności terapii, ale może też zaburzać jej przebieg i efektywność przez występowanie szeregu interakcji na poziomie farmakologicznym. Dotychczas przeprowadzone badania przedkliniczne i kliniczne prezentują wykluczające się wyniki i sugerują rozbieżne dawkowanie kwasu askorbinowego zarówno w formie doustnej, jak i dożylnej, w związku z czym, jego bezpieczne i skuteczne zastosowanie nadal pozostaje mocno dyskusyjne i wymaga szeregu dalszych badań. 

Kurkumina

Popularność wśród pacjentów zyskała kurkumina [1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione], substancja otrzymywana z kłączy ostryżu długiego, wykorzystywanego powszechnie jako przyprawa, szczególnie w kuchni indyjskiej i chińskiej53. Kurkumina od wielu lat stanowi przedmiot intensywnych badań nad jej właściwościami przeciwzapalnymi, przeciwnowotworowymi, neurodegeneracyjnymi, schorzeniami układu pokarmowego i wieloma innymi, z uwagi na potwierdzoną w badaniach in vitro aktywność przeciwutleniającą, antyproliferacyjną i apoptotyczną27.
Analizy biochemiczne potwierdziły występowanie szeregu substancji czynnych składających się na plejotropową aktywność kurkuminy, która działa poprzez modulowanie szeregu ścieżek sygnałowych, takich jak aktywacja cytokin prozapalnych, np. TNF, IL-1, czynników wzrostu (np. VEGF, EGF, FGF) i ich receptorów (np. EGFR, HER-2, AR), białek apoptotycznych (np. Bcl-2, caspases, DR, Fas), czynnika NfkB, enzymów i szeregu białek (cyklooksygenazy 2, 5-LOX, STAT-3, MMP9, MAPK, mTOR, Akt, CRP, prostaglandin E(2), prostate-specific antigen, adhesion molecules, phosphorylase kinase, transforming growth factor-β, triglyceride, ET-1, creatinine, HO-1, AST, ALT15, białek adhezyjnych (np. ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1) i wielu innych49.
Na uwagę zasługuje zastosowanie kurkuminy w celu poprawy skuteczności terapii skojarzonych stosowanych w leczeniu raka. Rozwój oporności na chemioterapeutyki w monoterapii powoduje wdrażanie terapii skojarzonych w celu zmniejszania podawanych całkowitych dawek leku i przezwyciężania lekooporności komórek nowotworowych. Kurkumina w związku z tym wydaje się substancją mogącą poprawić działanie terapeutyczne przez zastosowanie jej kombinacji z wieloma innymi lekami o różnych mechanizmach reakcji25. Zostało to przeanalizowane przez Chen i wsp., który połączył cztery przeciwnowotworowe środki chemioterapeutyczne, charakteryzujące się rozwojem chemiooporności, w tym trzy inhibitory kinazy tyrozynowej (erlotynib, sunitynib i sorafenib), które działają na różne szlaki komórkowe oraz doksorubicynę z kurkuminą w celu zbadania synergicznego działania przeciwnowotworowego, zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wykazały, że sunitynib w połączeniu z kurkuminą w stosunku molowym 0,46 dawał najsilniejszy efekt synergiczny in vitro i został wybrany do dalszej oceny u zwierząt. W celu zwiększenia efektu przeciwnowotworowego nanocząstki BSA wykorzystano jako nośnik do dostarczenia wybranej kombinacji leków in situ. Wstępne wyniki in vivo potwierdziły hipotezę, że dzięki połączeniu z kurkuminą można utrzymać stężenie docelowego leku przez dłuższy czas u badanych zwierząt, maksymalizując w ten sposób siłę terapeutyczną, a jednocześnie minimalizując toksyczność zastosowanych leków7. Interakcję kurkuminy podawanej doustnie w dawce 500 mg/dzień przez siedem kolejnych dni z dokatakselem (100 mg/m2) w badaniu klinicznym analizowano również u 14 pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami w otwartym badaniu klinicznym I fazy, określając jednocześnie maksymalną tolerowaną dawkę kurkuminy na poziomie 8000 mg/dzień. Ustalono zalecaną dawkę kurkuminy wynoszącą 6000 mg/dzień przez siedem kolejnych dni w połączeniu ze standardową dawką docetakselu. U większości pacjentów zaobserwowano pewne postępy w zakresie odpowiedzi biologicznych i klinicznych1. Badania nad wykorzystaniem kurkuminy w terapii skojarzonej z klasyczną chemioterapią raka piersi są jednak kontynuowane18 zarówno z uwagi na obiecującą rolę kurkuminy w poprawie skuteczności leczenia, jak i ze względu na liczne doniesienia wskazujące na ewentualne działanie antagonistyczne w stosunku do farmakoterapii onkologicznej, co może być tłumaczone występowaniem interakcji na poziomie farmakokinetycznym (odpowiedzi organizmu na lek w zależności od podanej dawki). Wyniki badań farmakokinetycznych zarówno in vitro, jak i in vivo dotyczące kurkuminy pozostają w sprzeczności. Cytochrom CYP 3A4 jest ludzkim enzymem metabolizującym, obecnym w jelicie i wątrobie – metabolizuje on przede wszystkim paklitaksel stosowany w leczeniu raka piersi. Klinicznie, ponad 50% leków jest metabolizowanych przez CYP3A4, w tym leki stosowane w czasie terapii nowotworów oraz wspomagająco, takie jak inhibitory pompy protonowej (esomeprazol, omeprazol), środki przeciwgrzybicze i antybiotyki (erytromycyna, ketokonazol), leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus), leki przeciwnadciśnieniowe (amlodypina, felodypina), leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina), leki przeciwdepresyjne (kwetiapina, sertralina) i leki przeciwnowotworowe (paklitaksel, winblastyna)60. Podawanie kurkuminy w dawce 50 
i 100 mg/kg m.c. szczurom znacząco zmniejszyło natomiast AUC0-540 EVL (everolimus) – substrat glikoproteiny P, odpowiednio o 70,6% i 71,5%, a obie dawki zmniejszyły Cmax EVL o 76,7%. Badania mechanizmu ujawniły, że CYP3A4 był wyraźnie aktywowany przez metabolity kurkuminy. Doustne przyjmowanie kurkuminy znacząco zmniejszyło zatem biodostępność EVL, głównie przez znaczną aktywację CYP 3A416. Rodzi się zatem pytanie, czy w przypadku suplementacji kurkuminy podczas terapii paklitakselem efekt terapeutyczny również uległby znacznemu obniżeniu? W tym samym badaniu oceniano wpływ kurkuminy na wewnątrzkomórkową akumulację rodaminy 123, typowego substratu dla glikoproteiny P (P-gp). Wyniki wykazały, że 25, 50 i 100 μM kurkuminy znacząco zmniejszyło aktywność P-gp odpowiednio o 13,2%, 16,7% i 172,9%. Analiza in vitro przeprowadzona przez Mach i wsp., dotycząca farmakokinetyki kurkuminy w zakresie oddziaływania na CYP3A4 oraz inne izoformy cytochromu CYP450, sugeruje, że kurkumina w dowolnym stężeniu nie hamowała aktywności CYP3A4 ani CYP 2D6. Przy stężeniu kurkuminy 58,3 uM obserwowano natomiast hamowanie aktywności CYP450 2C9 i CYP450 2C8 odpowiednio o 10,5% i 22,5%. W badaniach indukcji hepatocytów ex vivo obserwowano minimalną indukcję CYP3A4, CYP2C8/2C9 i CYP2D6 lub jej brak32. Analiza wpływu kurkuminy na CYP2C9 i CYP2C11 w mikrosomach wątroby ludzkiej i szczura pokazała, że kurkumina hamowała aktywność CYP2C9 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Obserwacje te sugerują, że kurkumina miała działanie hamujące na aktywność CYP2C9 u ludzi oraz iż należy zachować szczególną ostrożność kliniczną przy przyjmowaniu kurkuminy stosowanej w terapiach skojarzeniowych z lekami metabolizowanymi przez te cytochromy56.
W eksperymentach in vitro potwierdzono skuteczne działanie przeciwnowotworowe kurkuminy względem dwóch ludzkich linii komórek raka sutka, MCF-7 i MDA-MB-231 w sposób dawko-zależny (pd 5–100 uM kurkuminy), przy jednoczesnym spadku poziomu ekspresji antyapoptotycznego białka Bcl-2 i wzroście ekspresji proapoptotycznego białka Bax31. Podobne wyniki uzyskano na komórkach MDA-MB-231 ludzkiego raka sutka, gdzie zaobserwowano, że kurkumina hamowała proliferację komórek MDA-MB-231 i indukowała zatrzymanie komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego w sposób zależny od dawki. Zwiększała ponadto ekspresję białka p21 i Bax, ale zmniejszała ekspresję białka p53 i Bcl-2 w komórkach MDA-MB-231, doprowadzając w konsekwencji do indukcji apoptozy9. Ciekawe wyniki uzyskali Lai i wsp., którzy in vitro wykazali, że kurkumina w sposób dawkozależny (1–25 μg/ml) obniżyła żywotność komórek różnych linii komórkowych raka sutka MCF-7 (ER-pozytywny, HER-2-ujemny), MDA-MB-231 (ER-ujemny, HER-2-ujemny), HER-2 BT-474 (ER-dodatni, HER-2-dodatni), MCF-10A, BT-474 i SK-BR-3-hr (ER-ujemny, HER-2-dodatni). Poziomy onkoproteiny HER-2, p-Akt, p-MAPK i NF-κB były obniżone w sposób zależny od dawki i czasu w komórkach BT-474 i SK-BR-3-hr po traktowaniu kurkuminą. Ponadto, doszło do zaburzenia przez kurkuminę przebiegu fazy G2/M cyklu komórkowego. Zastosowanie małej dawki herceptyny (0,1–1  μg/ml) z kurkuminą (5–15  μg/ml) spowodowało efekt synergistyczny, jednak wysokie dawki herceptyny (> 10  μg/ml) wraz z kurkuminą (5–15  μg/ml) wykazywały działanie antagonistyczne29.
Eksperymenty na zwierzętach potwierdzają antynowotworowe działanie kurkuminy. Szczególnie odnosi się to do myszy, czego przykładem mogą być wyniki uzyskane z eksperymentu na myszach płci żeńskiej BALB/c z ksenogenicznymi nowotworami MDA-MB-231, u których po indukcji guzów piersi potwierdzono zahamowanie wzrostu i indukcję apoptozy w sposób zależny od dawki kurkuminy (50 ug/kg, 200 ug/kg) oraz znaczące zmniejszenie objętości guza i masy guza w porównaniu z kontrolą31. W badaniach z udziałem myszy, którym wstrzyknięto podskórnie komórki BT-474 z ekspresją HER-2 (1 × 107 komórek na mysz) i indukowano powstawanie guza piersi wykazano, że leczenie kurkuminą skutecznie zmniejszyło wielkość guza o 76,7% w porównaniu z kontrolą, a połączenie taksolu i kurkuminy miało działanie przeciwnowotworowe porównywalne z działaniem taksolu i leczeniem herceptyną. Kombinacja herceptyny i kurkuminy wykazała większy efekt przeciwnowotworowy niż sama kurkumina (87,5% w porównaniu z 76,7% w regresji guza), ale efekt podobny do efektu herceptyny (87,5% w porównaniu z 86,7%)29.
Na podstawie przeanalizowanych dostępnych danych naukowych można uznać kurkuminę za substancję wykazującą efekt chemoprewencyjny przez hamowanie aktywacji czynników rakotwórczych, indukcję apoptozy komórkowej czy hamowanie oraz obniżenie zdolności do metastazy. Należy jednak podkreślić, że większość dowodów pochodzi z badań przedklinicznych, natomiast brak jest, jak dotąd, rzetelnych randomizowanych badań klinicznych potwierdzających dane z badań in vitro i in vivo. Poza tym, z uwagi na farmakokinetykę kurkuminy i jej metabolizm przy udziale cytochromów P450, występuje duże ryzyko interakcji lekowych podczas jej równoległego stosowania wraz z chemioterapią. 

Selen

Zainteresowanie suplementacją selenu, szczególnie u osób dotkniętych nowotworem, w tym rakiem piersi, zostało zainicjowane w Polsce przez prof. Lubińskiego, którego obserwacje kliniczne i prowadzone badania naukowe sugerują związek poziomu selenu w organizmie z rozwojem i progresją raka. Liczne doniesienia literaturowe wskazują na występowanie związku między niskim poziomem selenu a wzrostem prawdopodobieństwa wystąpienia nowotworu, jednakże prezentowane wyniki są rozbieżne39, 41. Vinceti i wsp. dokonali przeglądu 83 badań klinicznych, które objęły łącznie 27 232 uczestników otrzymujących odpowiednio selen lub placebo. W przypadku najczęściej badanych nowotworów badacze dostarczyli niewiele dowodów na jakikolwiek wpływ suplementacji selenem. Dwa badania z 19 009 uczestnikami wskazały, że suplementacja selenem nie ma wpływu na rozwój raka okrężnicy i odbytu, nieczerniakowego raka skóry, raka płuc, raka piersi, raka pęcherza moczowego i raka gruczołu krokowego. Suplementacja selenu nie zmniejszyła ogólnej częstości występowania raka ani śmiertelności z jego powodu. Autorzy ponadto uwzględnili analizę 15 dodatkowych badań kohortowych obserwacyjnych (łącznie 70, ponad 2 360 000 uczestników). Okazało się, że mniejsza częstość występowania raka i niższa śmiertelność z jego powodu związane były z najwyższym narażeniem na selen. Częstość występowania raka była mniejsza u mężczyzn niż u kobiet. Poza tym nie pojawiły się dowody na zależność między dawką selenu a ryzykiem wystąpienia nowotworu w zależności od dawki55. W badaniu klinicznym prowadzonym przez zespół prof. Lubińskiego i wsp. oceniano wpływ niedoboru selenu na występowanie nowotworów płuc (95 przypadków) i krtani (113 przypadków) przez pomiar poziomu tego pierwiastka w surowicy oraz warianty polimorficzne czterech genów kodujących selenoproreiny: GPX1, GPX4, TXNRD2 i SEP15. Zaobserwowano, że w przypadku raka płuc średni poziom selenu wynosił 63,2 μg/l, w porównaniu ze średnim poziomem 74,6 μg/l w kontroli, natomiast wśród przypadków raka krtani, średni poziom selenu wynosił 64,8 μg/l, w porównaniu ze średnim pozi...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Naturoterapia w praktyce" w roku + wydania specjalne
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły i filmy
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy