Dołącz do czytelników
Brak wyników

Otwarty dostęp , Naturoterapia kliniczna

20 sierpnia 2021

NR 26 (Sierpień 2021)

Pierwsza linia obrony – co warto wiedzieć o odporności śluzówkowej

0 110

Układ limfatyczny błon śluzowych (nazywany potocznie odpornością śluzówkową) nie bez powodu nazywany jest pierwszą linią obrony organizmu. Ze względu na to, że śluzówka występuje w tak wielu miejscach w naszym ciele i wyścieła wiele kluczowych układów narażonych na kontakt ze światem zewnętrznym, bierze czynny udział w kształtowaniu się procesów odporności. 

MALT (ang. mucosa-associated lymphoid tissue) – część układu immunologicznego, na który składa się tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi.

Błona śluzowa – wyściółka przewodów jamistych narządów wewnętrznych mająca bezpośredni kontaktze środowiskiem zewnętrznym gospodarza. Składa się zasadniczo z dwóch warstw: nabłonka i tkanki łącznej, nazywanej tkanką właściwą. Obie te warstwy pełnią zarówno mechaniczną, wydzielniczą, jak i immunostymulującą funkcję obronną organizmu.

IgA i sIgA (wydzielnicza immunoglobulina IgA) – klasy immunoglobulin (przeciwciał), białkowe cząsteczki układu odpornościowego. Są ściśle związane z funkcjonowaniem odporności śluzówkowej. 

R e k l a m a

MALT stanowi niezwykle ważną część układu immunologicznego przede wszystkim ze względu na powierzchnię, jaką zajmuje. Błony śluzowe umiejscowione są w różnych układach oraz częściach organizmów, często wyściełając całą ich powierzchnię, przez co narażone są na ciągły kontakt z różnymi potencjalnymi patogenami i innymi zagrożeniami. 

Patrząc chociażby na to, jak dużą część układu oddechowego czy pokarmowego zajmuje śluzówka, można wywnioskować, jak ważne stało się z punktu widzenia przetrwania organizmu wykształcenie odpowiedzi odpornościowej już na pierwszym etapie kontaktu z potencjalnym patogenem.

Nazwanie MALT pierwszą linią obrony wynika z tego, że odpowiedzialna jest m.in. za inicjowanie lokalnej odpowiedzi immunologicznej przez wydzielanie i produkcję sekrecyjnych immunoglobulin od sIgA, a nawet po części sIgM. Jednak schemat funkcjonowania jest bardzo skomplikowany i nie ogranicza się jedynie do wydzielania tych immunoglobulin.  

„Tkankę MALT tworzą zorganizowane elementy układu limfatycznego, takie jak grudki chłonne pojedyncze albo zgrupowane, a także rozsiane limfocyty błony właściwej i nabłonka podstawowego”1. Ten schemat działania będzie powtarzał się w niemal każdej części MALT, aczkolwiek ze względu na ich zróżnicowanie każda będzie miała własną specyfikę, co zostanie opisane w dalszej części artykułu. 

Oprócz oczywistej roli obronnej już na poziomie MALT można mówić o swoistym treningu komórek układu odpornościowego. Antygeny, które dostały się do organizmu, są transportowane z warstwy nabłonkowej do grudek chłonnych, a następnie przekazywane komórkom prezentującym antygen. W ten sposób może dojść do aktywacji limfocytów, co z kolei powoduje aktywację układu immunologicznego w kierunku odpowiedzi na zagrożenie. Jeżeli układ odpornościowy uzna, że dany antygen jest zagrażający, wówczas może dojść do aktywacji odpowiedzi immunologicznej przeciwko temu antygenowi i wytworzeniu się odpowiednich przeciwciał. 

Mimo że poszczególne elementy układu MALT ściśle ze sobą współpracują, to nie jest ona jednorodna. Wyróżnia się jej wiele podtypów, przy czym najczęściej opisywane i najbardziej znaczące wydają się BALT, NALT oraz GALT i GUALT. Zanim jednak zapoznamy się z tym tematem dokładniej, należy przybliżyć proces rozwoju odporności związanej z błonami śluzowymi u człowieka. 

Obecnie wiadomo, że mikrobiom jelitowy człowieka kształtuje się już od momentu życia płodowego. Badając smółki noworodków, stwierdzono w nich obecność mikroorganizmów bytujących w organizmie matki. Nie do końca znany jest jeszcze mechanizm, w jaki sposób się tam dostają,jednak obala to przyjęte założenie, że płód w łonie matki jest jałowy, a każda obecność drobnoustrojów związana jest z patologią.

Nabyta czy wrodzona – skąd się bierze MALT?

Prawidłowe wykształcenie się układu immunologicznego u człowieka ma ogromne znaczenie dla jego przetrwania już od pierwszych dni życia. Z tego powodu układ immunologiczny jest nie tylko rozsiany po całym organizmie, ale także silnie związany z funkcjonowaniem innych układów, np. nerwowego albo hormonalnego. Warto także zauważyć, że układ odpornościowy nie jest jedynie wyspecjalizowany do odpowiedniego reagowania na wnikające do organizmu patogeny i ochronę przed ich potencjalnie szkodliwym działaniem. Pod jego bezpośrednim albo pośrednim nadzorem pozostaje wiele procesów, np. embriogeneza, nowotworzenie albo przebieg ciąży. Jedną z jego najbardziej fascynujących właściwości jest zdolność do rozróżniania własnych komórek organizmu i odróżniania ich od obcych, a także uczenia się i zapamiętywania2.

Aby w ogóle przetrwać na świecie, już po urodzeniu organizm człowieka musi być wyposażony we właściwe mechanizmy ochrony. Jako pierwsze w odpowiedź immunologiczną zaangażowane są mechanizmy odporności wrodzonej (nieswoistej).

Odporność nieswoista przede wszystkim ma na celu obronę przed infekcjami oraz chorobami powstałymi na skutek oddziaływania czynników środowiskowych. Działa szybko w celu rozpoznania i zniszczenia wynikających drobnoustrojów. Jednak warto wiedzieć, że nie jest to jeszcze mechanizm precyzyjny. Dopiero rozwój odporności nabytej (swoistej) nabiera tej umiejętności w procesie uczenia się. 

Co ważne, aby w ogóle doszło do tej nauki, musi nastąpić kontakt z patogenem. W efekcie owego spotkania komórki układu immunologicznego uczą się je rozpoznawać, a następnie wytwarzać właściwe przeciwciała i niszczyć potencjalnie zagrażające organizmowi komórki patogenów. Ten proces nazywa się wytwarzaniem pamięci immunologicznej. Dzięki temu ponowne zetknięcie z rozpoznanym antygenem powoduje szybką, już bardziej precyzyjną odpowiedź organizmu. Zróżnicowanie komórek układu immunologicznego jest bardzo duże i pełnią one bardzo wyspecjalizowane funkcje. Skupiają się w narządach limfatycznych i tworzą tkanki limfatyczne – w tym także te związane z błonami śluzowymi, które to omówimy w tym artykule. 

W pierwszym okresie życia główną funkcję ochronną zapewniają matczyne IgG. Ma to związek z tym, że ta klasa przeciwciał jako jedyna ma zdolność do pokonywania bariery łożyskowej. „Pomiędzy 20. a 32. tygo-
dniem życia płodowego obserwuje się największy transfer tych przeciwciał przez łożysko do organizmu dziecka. U noworodków i niemowląt obserwuje się znacznie obniżone stężenie IgM, niemal niewykrywalny poziom IgE i IgA oraz IgG (swoistych). (...) Poziom syntezy immunoglobulin, porównywalny z organizmem dorosłym, w klasie IgM osiągany jest około 12. miesiąca życia, w klasie IgG w wieku szkolnym, natomiast w klasie IgA dopiero około 12. roku życia”3.

Nawet niedojrzałe jeszcze mechanizmy immunologiczne są w stanie, przynajmniej w pewnym stopniu, chronić się przed patogenami także w zakresie odporności śluzówkowej. Zarówno w ślinie, jak i surowicy noworodków można zaobserwować obecność immunoglobuliny IgA, a w obu podklasach – IgA1 i IgA2. Wraz z rozwojem układu immunologicznego zmieniają się proporcje i struktury tych immunoglobulin, aż do osiągnięcia pełnej dojrzałości. 

sIgA a karmienie piersią

Warto w tym miejscu zauważyć, że dla noworodka i niemowlęcia źródłem wydzielniczych przeciwciał IgA (sIgA) jest także mleko matczyne. Szczególne znaczenie wydaje się mieć w tym aspekcie kolostrum (siara), czyli tzw. mleko początkowe wydzielane przez 3–4 dni po porodzie. Jest ono wydzielane w niewielkiej ilości przez gruczoł sutkowy, jednak pełni niezwykle ważne funkcje biologiczne. Oprócz substancji odżywczych, witamin, składników mineralnych zawiera także gotowe, wydzielnicze sIgA4. Dlatego wyższe stężenie sIgA u małych dzieci może być połączone ze sposobem karmienia od pierwszych dni po urodzeniu. Ze względu na niewykształcone jeszcze własne mechanizmy produkcji sIgA noworodki i niemowlęta muszą w tej kwestii polegać na tej immunoglobulinie dostarczanej wraz z pokarmem. Badania pokazują, że dzieci karmione naturalnie będą miały wyższe stężenie sIgA w porównaniu z dziećmi karmionymi butelką bądź karmionymi naturalnie tylko przez trzy miesiące5. Co ciekawe, zaobserwowano, że wydzielnicza sIgA może okazać się wskaźnikiem obecności próchnicy. O związku sIgA z próchnicą będą jeszcze informacje w dalszej części artykułu.

Podsumowując temat rozwoju odpowiedzi immunologicznej w klasie IgA, należy zwrócić uwagę na to, jak ważna w tym procesie jest właściwa i efektywna stymulacja układu odpornościowego. Ten temat zostanie rozwinięty w akapicie dotyczącym wpływu mikrobioty człowieka na rozwój układu odpornościowego. Czas przyjrzeć się poszczególnym częściom MALT, aby lepiej zrozumieć jego funkcjonowanie i specyfikę.

Biorąc pod uwagę to, że odporność śluzówkowa, szczególnie w obszarze GALT, jest ściśle związana z funkcjonowaniem barieryjelitowej, to dodatkowym badaniem może być sprawdzenie poziomu zonuliny, która jest markerem przesiąkliwości jelitowej.

Odporność z każdym wdechem – czyli NALT i BALT

NALT (ang. nasal-associated lymphoid tissues) – tkanka limfatyczna związana z nosem i gardłem. BALT (ang. bronchus-associated lymphoid tissues) – tkanka limfatyczna związana z oskrzelami.

Z każdym wdechem drogi oddechowe narażone są na inwazję wielu patogennych lub potencjalnie patogennych czynników. Krążące w powietrzu bakterie, wirusy, grzyby czy cząsteczki zanieczyszczeń oraz potencjalnych alergenów osiadają na śluzówkach, powodując aktywację odpowiedzi immunologicznej. Dlatego aby już na początkowym etapie chronić organizm przed tymi patogenami, wykształcone
zostały właściwe bariery immunologiczne. Tę funkcję w układzie oddechowym pełni właśnie obrona śluzówkowa. Na początkowym odcinku układu oddechowego występuje NALT, a za dalszą część – głównie w oskrzelach – odpowiada BALT. Warto zauważyć, iż zostały one (w porównaniu np. z GALT) stosunkowo mało poznane i opisane. Wiele badań dotyczących ich funkcji i występowania opisano na przykładzie modeli zwierzęcych. Uznaje się, że u ludzi najważniejszymi elementami tkanki NALT są: migdałki oraz grudki chłonne rozproszone w błonie śluzowej gardła i pasma tkanki chłonnej umiejscowione na tylnej ścianie gardła1. 

Ciekawe jest to, że NALT oraz BALT powstają i rozwijają się w różnym okresie życia. Uznaje się, że NALT kształtuje się już po urodzeniu, natomiast BALT na etapie życia płodowego i funkcjonuje ona głównie w okresie dzieciństwa. U osób dorosłych może pojawiać się w wyniku przewlekłych chorób dróg oddechowych, a także u palaczy1.

Oprócz zaangażowania w funkcjonowanie swoistej odporności komórkowej i humoralnej trzeba także zauważyć rolę fizycznej bariery stworzonej przez śluzówkę. W przypadku układu oddechowego są to mechanizmy związane m.in. z wydzielaniem śluzu, który ma za zadanie zlepić dostające się do układu oddechowego cząsteczki i stworzyć fizyczną barierę przed przedostawaniem się drobnoustrojów. Błona śluzowa oskrzeli i oskrzelików pokryta jest w tym celu wielonarządowym, urzęsionym nabłonkiem walcowatym. Zawiera on komórki kubkowe produkujące śluz. Dodatkowo płyn zawarty między żelkami zawiera przeciwciała, m.in. 
immunoglobuliny A. Rolą komórek rzęskowych jest też przesuwanie śluzu wraz z przechwyconymi przez niego cząsteczkami pyłu w kierunku górnych dróg oddechowych. Prowadzi to do powstania mechanizmu kaszlu i odkrztuszania, co ma na celu skuteczne usuwanie zanieczyszczeń z organizmu6, 7.

GALT – układ pokarmowy a układ immunologiczny

GALT (ang. gut-associated lymphoid tissue) – tkanka limfatyczna związana z jelitami.
Mikrobiom – zespół mikroorganizmów zasiedlających dane środowisko (zamiennie, w starszych publikacjach można spotkać termin „mikroflora”). 

Mimo że termin GALT odnosi się przede wszystkim do tkanki limfatycznej związanej z jelitami, należy szerzej przyjrzeć się błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Podobnie jak w przypadku dróg oddechowych stanowią one miejsce kontaktu organizmu ze środowiskiem zewnętrznym, m.in. przez przyjmowany pokarm. Tą drogą dostają się do organizmu nie tylko substancje odżywcze, ale także różne mikroorganizmy, w tym też te potencjalnie patogenne i zarazki chorobotwórcze. Jak już zostało wspomniane mechanizm funkcjonowania GALT jest podobny do funkcjonowania BALY i NALT, przez co jego rola nie ogranicza się wyłącznie do aktywacji komórek układu odpornościowego, ale także zawiera dodatkowe, inne bariery ochronne. Trzeba w tym miejscu wymienić m.in.: 

  • niskie pH soku żołądkowego, które nie sprzyja rozwojowi większości bakterii i patogenów,
  • enzymy trawienne,
  • białka wydzielane przez śluzówkę, tak jak np. defensyna, laktoferyna.  

Ze względu na to, że błona śluzowa przewodu pokarmowego cały czas narażona jest na kontakt z antygenami, kluczowe jest zachowanie szczelności i ciągłości, a także selektywnej przepuszczalności. Taką barierę stanowi nabłonek cylindryczny, zawierający nie tylko skupiska komórek układu odpornościowego, ale także wydzielające specyficzne, wspomniane już białka wspierające odpowiedź odpornościową, wykazujące szerokie spektrum działania ochronnego. 

Zanim jednak dojdziemy do jelit i znaczenia mikrobioty dla rozwoju odporności śluzówkowej, należy zacząć od miejsca, w którym nasz organizm już na początku ma kontakt z antygenami pobieranego pokarmu – czyli od jamy ustnej. Już tutaj występuje bariera odpornościowa, którą tworzy nabłonek wielowarstwowy płaski.

Ma on zdolność do wydzielania wraz ze śliną substancji bakterio-, wiruso- i grzybobójczych. Jama ustna jest też miejscem wydzielania wydzielniczej IgA (sIgA). Ma ona na celu nie tylko pobudzenie dalszej kaskady odpowiedzi immunologicznej, ale także opłaszczenie mikroorganizmów tak, aby zapobiec ich adhezji do nabłonka. 

Zauważono, że już na poziomie jamy ustnej może być decydujące, czy patogeny skolonizują dalsze fragmenty układu pokarmowego. Z tego powodu można powiedzieć, że już w jakimś stopniu w jamie ustnej zachodzi kontrola i regulacja tego, jak będzie wyglądać mikrobiom gospodarza. Trzeba jednak pamiętać, że nadal kluczowym odcinkiem przewodu pokarmowego, w kontekście którego mówimy o wpływie mikrobioty na układ immunologiczny, jest jelito grube1, 6, 8. 

W tym miejscu warto wrócić do roli śliny i immunoglobuliny IgA, którą opisano już częściowo w punkcie o kształtowaniu się MALT. Jak już wspomniano, na początku życia dzieci korzystają przede wszystkim z odporności wrodzonej (nieswoistej, naturalnej), a także z substancji wpływających na ich odporność dostarczonych wraz z mlekiem matki. Badania pokazują, że średnie stężenie IgA w ślinie stopniowo wzrasta wraz z wiekiem, aby osiągnąć wartość maksymalną w wieku 51–60 lat5. Zauważono też, że poziom IgA i IgG rośnie u dzieci wraz z ząbkowaniem i wprowadzeniem stałych pokarmów, co jest związane prawdopodobnie z większą ekspozycją na antygeny pochodzące z pożywienia oraz antygeny bakterii bytujących na uzębieniu. Może to świadczyć o tym, jak ważny jest kontakt z antygenami w tworzeniu się odpowiedzi odpornościowej.

Jama ustna i bariera związana z niekorzystnym dla rozwoju większości bakterii środowiskiem żołądka stanowi jednak preludium do kluczowej części układu pokarmowego związanego z występowaniem substancji odpornościowych. Mowa tutaj o środowisku jelita cienkiego i grubego. Wspomniana już selektywnie przepuszczalna bariera jelitowa ma na celu zatrzymanie w świetle jelita substancji potencjalnie patogennych i patogennych, a przepuszczenie do krwiobiegu substancji odżywczych i niezbędnych do funkcjonowania organizmu. W ostatniej części jelita przy jelicie grubym niezwykle ważną rolę w funkcjonowaniu układu immunologicznego odgrywa nabłonek pokryty śluzem oraz bytująca w nim mikrobiota jelitowa.

Mechanizmy kształtujące odpowiedź immunologiczną związaną z GALT są bardzo złożone i wymagają oddzielnego artykułu. Chcąc jednak przejść do tematu tego, w jaki sposób możemy wspierać odporność śluzówkową 
przez modyfikowanie m.in. mikrobiomu jelitowego, musimy w tym miejscu przejść do kolejnego rozdziału, jakim jest kształtowanie się tolerancji immunologicznej na pokarm, której mechanizm działania do tej pory stanowi ogromne wyzwanie dla naukowców i badaczy.

Cud organizmu – tolerancjapokarmowa 

Temat tworzenia się tolerancji na pokarmy jest o tyle ważny, że zaburzenia w przebiegu tego procesu prowadzą m.in. do alergii pokarmowych, które stanowią coraz częstszy problem populacji zarówno dzieci, jak i dorosłych. 

Szacuje się, że wczesna alergia pokarmowa może występować u 30–40% dzieci i stanowi ona pewien etap nabywania naturalnej tolerancji na alergeny pokarmowe. Warto wspomnieć, że tolerancja pokarmowa warunkuje tolerancję immunologiczną całego organizmu8. Mechanizm poznawania tolerancji na pokarmy nie jest dokładnie poznany, jednak w tym procesie niezwykle ważny jest GALT oraz nabłonek jelita. Uważa się, że wiele czynników wpływa na to, w jaki sposób i czy rozwinie się tolerancja na pokarmy, a także czy w przyszłości wystąpią alergie pokarmowe. Za takie czynniki uznaje się m.in.: predyspozycje genetyczne, zapewnienie optymalnego rozwoju mikrobioty jelitowej (związanej np. z rodzajem porodu i sposobem karmienia), a w późniejszych latach także czynniki dietetyczne: w tym właściwą podaż błonnika witamin z grupy A, C, D , kwasów omega-3, a także pro- i prebiotyków. 
 „Tolerancja pokarmowa polega nie tyle na braku aktywnej odpowiedzi immunologicznej wobec antygenów dostających się do organizmu wraz ze spożywanym pokarmem, co na swoistym rozpoznaniu antygenu i rozwoju odpowiedzi immunologicznej, ale nie destrukcyjnej, tylko regulacyjnej”8.

Proces rozwijania się tolerancji na pokarmy zachodzi wraz z wiekiem. Badania pokazują, że zdecydowanie łatwiej jest osiągnąć tolerancję na pokarmy w okresie dziecięcym niż w wieku dorosłym. To, czy wyrośnie się z alergii, zależy także od rodzaju alergenu. Łatwiej osiągnąć tolerancję na białko mleka krowiego czy na jajko, jednak alergia np. na ryby czy orzeszki ziemne wykazuje tendencję do przetrwania.

W dużej mierze to w obszarze GALT możemy uzyskać odpowiedź na to, czy dany antygen znajdujący się w świetle jelita, jest potencjalnie szkodliwy. W tym swoistym treningu odporności bierze także udział mikrobiota jelitowa. Nadszedł czas, aby przyjrzeć się szerzej jej roli w kształtowaniu się odporności śluzówkowej.

Rola mikrobioty jelitowej w funkcjonowaniu pierwszej linii obrony 

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA, ang. short-chain fatty acids)

Temat prawidłowo ukształtowanej mikrobioty jelitowej jest o tyle ważny, że jest to jeden z czynników, na które mamy realny wpływ. Obecnie, dzięki pojawieniu się bardzo licznych badań na temat znaczenia mikrobiomu jelitowego, wiemy już, że odgrywa on istotną rolę w funkcjonowaniu całego organizmu. Pisze się o nim nie tylko w kontekście odporności, ale także jego oddziaływania m.in.: 

  •     na mózg (przez oś mózgowo-jelitową), 
  •     na choroby o podłożu zapalnym, w tym także takie, jak depresja, schizofrenia, atopia, choroby autoimmunizacyjne i inne, 
  •     na choroby o podłożu metabolicznym, np. cukrzycę, otyłość.

W tym artykule skupimy się jednak na roli mikrobiomu w kontekście funkcjonowania GALT oraz prawidłowego działania odporności śluzówkowej. Odnosząc się do poprzedniego akapitu, warto zacząć od tego, dlaczego drobnoustroje naturalnie zasiedlające przewód pokarmowy nie wywołują odpowiedzi immunologicznej.

Tłumaczy się to tym, iż mikroflora symbiotyczna nie wytwarza czynników chorobotwórczych i pozostaje w pewien sposób „niewidzialna” dla układu immunologicznego – w kontekście stwarzania zagrożenia dla organizmu. 
„Funkcja błon śluzowych w kształtowaniu tolerancji mikroflory naturalnej opiera się na mechanizmie tzw. niezauważania”. W dużym uproszczeniu można więc powiedzieć, że dzięki różnym mechanizmom organizm jest w stanie odróżnić bakterie symbiotyczne od potenc...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz bezpłatne konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż bezpłatne konto Zaloguj się

Przypisy