Dołącz do czytelników
Brak wyników

Postępowanie w jednostkach chorobowych

19 kwietnia 2021

NR 24 (Kwiecień 2021)

Postępowanie w hemochromatozie z objawami marskości wątroby

0 122

Hemochromatoza (Hereditary hemochromatosis, HHC) stanowi przewlekłą chorobę metaboliczną związaną z nadmierną akumulacją żelaza w organizmie, które odkładane jest w narządach i tkankach, co doprowadza do stopniowego upośledzenia pełnionych przez nie funkcji i niewydolności. Pierwsze opisy hemochromatozy sięgają 1865 r., kiedy to francuski lekarz Armand Trousseau przedstawił przypadek z typowymi dla choroby objawami, takimi jak cukrzyca, marskość wątroby i brązowa pigmentacja skóry. Nazwę „hemochromatoza” nadał schorzeniu w 1889 r. niemiecki lekarz patolog Friedrich von Recklinghausen.

Choroba jest najczęściej dziedziczona w sposób autosomalny recesywny i zależny od HFE, co oznacza, że do jej uaktywnienia się niezbędne jest odziedziczenie dwóch uszkodzonych kopii genu. Jednocześnie szacuje się, że 1 na 10 osób jest nosicielem jednej kopii uszkodzonego genu, co często prowadzi do zwiększonego wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego, jednak nie rozwija się u niej objawowa postać choroby. Istnieją również inne mutacje genetyczne prowadzące do hemochromatozy: mutacja genu hemojuweliny, transferyny, hepcydyny, ceruloplazminy; dziedziczonych w większości recesywnie. Dodatkowo oprócz hemochromatozy pierwotnej (dziedzicznej) wyróżnia się także postacie wtórne i mieszane. 
Wśród najczęstszych przyczyn wtórnego nadmiernego deponowania żelaza wymienia się nieefektywną erytropoezę w przebiegu β-talasemii, niedokrwistości syderoblastycznej, hipoplazji lub aplazji układu erytrocytarnego. Dodatkowo przyczynami wtórnej hemochromatozy może być również leczenie niedokrwistości niedobarwliwej dużymi dawkami żelaza oraz wielokrotne przetoczenia krwi. Przeładowanie organizmu żelazem stwierdza się również w przewlekłych wirusowych zapaleniach wątroby, alkoholowej chorobie wątroby, niealkoholowym stłuszczeniu wątroby, przewlekłym zapaleniu trzustki, mukowiscydozie. Dodatkowo występować mogą również niedobory oksydazy ksantynowej. Hemochromatoza o mieszanej etiologii może pojawić się w przebiegu porfirii skórnej późnej, hemochromatozy młodzieńczej, hemochromatozy noworodków, zespołu Pearsona oraz hemochromatozy rozwijającej się po założeniu zespolenia wrotno-układowego.  
Postać pierwotną, czyli hemochromatozy wrodzone, można podzielić na cztery typy ze względu na wiek i rodzaj mutacji, która je wywołuje: 

  • Typ 1 – klasyczna hemochromatoza dorosłych – występuje najczęściej. Związany jest z mutacją genu HFE, objawy pojawiają się zwykle między 40. a 50. rokiem życia. Mężczyźni chorują 10 razy częściej. Uznaje się, że toksyczne właściwości żelaza ujawniają się po odłożeniu 20 g tego składnika mineralnego w tkankach, gdy norma wynosi 4–5 g. U mężczyzn dochodzi do tego ok. 50. roku życia, a u kobiet z powodu fizjologicznej utraty krwi (miesiączka, poród) następuje to w ciągu kilku lat po ustaniu czynności jajników. Przez wiele lat przebiega jednak niekontrolowane odkładanie się żelaza w organizmie, prowadzące do uszkodzenia narządów. Występowanie tej odmiany hemochromatozy wiąże się również ze zmianami w obrębie innych genów: HAMP, HFE2, SLC40A1 oraz TFR2.
  • Typ 2 – hemochromatoza młodzieńcza – występuje rzadko, a jej objawy kliniczne pojawiają się między 20. a 30. rokiem życia. Najczęstszymi objawami narządowymi są niewydolność serca i hipogonadyzm. U chłopców powoduje opóźnione dojrzewanie, a u dziewczynek zanik menstruacji.
  • Typ 3 hemochromatozy – występuje bardzo rzadko, objawy pojawiają się między 40. a 50. rokiem życia i są związane z zaburzeniami syntezy hepcydyny, hormonu odpowiedzialnego za homeostazę żelaza w organizmie. Wynikają one z braku aktywacji odpowiadającego peptydowi modulatora – receptora transferyny TfR2. 
    Do odziedziczenia tego typu choroby niezbędne jest posiadanie dwóch kopii zmutowanego genu.
  • Typ 4 hemochromatozy – ujawnia się między 40. a 50. rokiem życia, jest to rzadka postać choroby, która jako jedyna spośród wszystkich typów hemochromatozy dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Wystarczy, że jeden z rodziców jest nosicielem mutacji prowadzącej do choroby, a dziecko może je odziedziczyć. Ten rodzaj choroby wynika z nieprawidłowej działalności ferroportyny, białka odpowiadającego za transport żelaza, umiejscowionego na błonach enterocytów, makrofagów, układu siateczkowo-śródnabłonkowego wątroby, śledziony, szpiku i podlegającego hamującemu działaniu hepcydyny.
     
Tab. 1. Hemochromatoza wrodzona – uwarunkowania genetyczne zespołów pierwotnego spichrzania żelaza; aut. – autosomalny; rec. – recesywny; dom. – dominujący
Typ
hemochromatozy
1 2A
(młodzieńcza)
2b
(młodzieńcza)
3 4
(choroba
ferroportynowa)
Zmutowany gen HFE HJV HAMP TFR2 SLC40A1
Produkt genu
i jego funkcja
HFE – interakcja
z receptorem 1,
regulacja syntezy
hepcydyny
Hemojuwelina –
regulacja ekspresji
hepcydyny
Hepcydyna –
blokowanie
ferroportyny
Receptor
transferyny –
pobieranie żelaza
związanego
z transferyny,
regulacja syntezy
hepcydyny
Ferroportyna –
uwalnianie żelaza
z makrofagów
i enterocytów
Lokalizacja genu 6p21 1q21 19q13 7q22 2q32
Model
dziedziczenia
aut. rec. aut. rec. aut. rec. aut. rec. aut. dom.
Częstość
występowania
mutacji
Często Rzadko Bardzo rzadko Rzadko Rzadko

Źródło: Sikorska K., Bielawski K.P., Romanowski T. et. al., Hemochromatoza dziedziczna – najczęstsza choroba genetyczna człowieka, „Postępy Hig. Med. Dośw.” (online), 2006; 60: 667–676
 


PATOFIZJOLOGIA

Mutacja genu HFE prawdopodobnie prowadzi do zmniejszonego wychwytu przez enterocyty żelaza związanego z transferyną krwi krążącej, a następnie do paradoksalnego wewnątrzkomórkowego niedoboru żelaza. Kompensacyjny wzrost wchłaniania jonów żelazowych przez enterocyty prowadzi do jego nadmiaru w organizmie i odkładania się w narządach miąższowych. Żelazo w związku z niesparowanym elektronem jest doskonałym katalizatorem powstawania rodników nadtlenkowych, tlenu singletowego oraz wolnych rodników hydroksylowych. Toksyczne działanie wolnych jonów żelazowych powoduje stres oksydacyjny, który doprowadza do wzrostu ryzyka martwicy hepatocytów, włóknienia oraz karcynogenezy również w innych tkankach. Komórki Browicza-Kupffera pod wpływem stresu oksydacyjnego i martwicy hepatocytów produkują liczne cytokiny prozapalne (IL-1, IL-6, TNF-α) oraz transformujący czynnik wzrostu TGF-β1, które stymulują ekspresję genu kolagenu w komórkach gwieździstych. Procesowi fibrogenezy sprzyja niedobór witaminy E lub flawonoidów oraz obecność związków nasilających działanie oksydacyjne żelaza, takich jak np. porfiryny. 

OBJAWY

Objawy hemochromatozy najczęściej pojawiają się dopiero po 35. roku życia, częściej u mężczyzn, a dotknięci nią pacjenci skarżą się na przewlekłe zmęczenie i bóle stawów. Uszkodzenie wątroby spowodowane odkładaniem się żelaza ze względu na niedostateczną syntezę lub nieprawidłową czynność peptydowego hormonu hepcydyny prowadzi do marskości tego narządu, cukrzycy oraz nadmiernej pigmentacji skóry. W przypadku mutacji w genach HFE2 i HAMP objawy choroby mogą pojawić się już w dzieciństwie bądź wczesnej młodości. W przypadku obecności mutacji w genie SLC40A1 charakterystycznym objawem jest przeładowanie żelazem makrofagów.
Objawy hemochromatozy są bardzo niespecyficzne, a dopóki organizm może magazynować nadmiar żelaza, choroba jest trudna do wykrycia. Z tego powodu ustalenie rozpoznania trwa często latami (przeciętnie 10 lat). Poniższy wykres obrazuje rozwój hemochromatozy wrodzonej. Pokazuje on, jak wraz z wiekiem wzrasta ilość żelaza w organizmie osoby chorej, co w przypadku braku diagnozy i leczenia prowadzi do przedwczesnej śmierci. 
Rozwój choroby jest w dużym stopniu uzależniony od predyspozycji osobniczych (podłoże genetyczne) oraz od czynników środowiskowych.

Objawy kliniczne:

  • ogólne osłabienie, złe samopoczucie,
  • przewlekłe zmęczenie,
  • powiększenie wątroby, podwyższona aktywność aminotransferaz,
  • bóle stawów,
  • dolegliwości żołądkowo-jelitowe,
  • nietolerancja glukozy (IGT), 
  • przebarwienie skóry,
  • impotencja, bezpłodność.

U części chorych na hemochromatozę, u których wątroba osiągnęła apogeum zdolności do magazynowania żelaza, pojawia się charakterystyczny szarobrązowy kolor skóry, w szczególności na twarzy.
Choroby współistniejące/powikłania nieleczonej hemochromatozy:

  • niewydolność serca, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego,
  • marskość wątroby,
  • rak wątrobowokomórkowy,
  • cukrzyca,
  • osteoporoza,
  • zapalenie stawów (dłonie, nadgarstki),
  • niedoczynność tarczycy, przysadki, nadnerczy,
  • bezpłodność, impotencja.

Rozwój marskości wątroby u chorego na hemochromatozę jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym. Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego wzrasta w takim przypadku ok. 200-krotnie.

Badania diagnostyczne:

  • wskaźnik wysycenia transferyny – najbardziej czuły wskaźnik diagnostyczny,
  • ferrytyna (znacznie przekraczające górną granicę normy), żelazo (zwykle podwyższone lub na górnej granicy normy),
  • całkowita i utajona zdolność wiązania żelaza (TIBC, UIBC) – poniżej dolnej granicy normy,
  • aktywność ALT, AST – najczęściej podwyższona aktywność,
  • rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa, lub elastografia,
  • biopsja wątroby,
  • badania genetyczne w kierunku mutacji C282Y i H63D w genie HFE.

Samo podwyższenie wskaźnika wysycenia transferryny nie potwierdza hemochromatozy. Potwierdzeniem choroby jest wykonanie testów genetycznych i całościowy obraz kliniczny pacjenta. 

Leczenie

W roku 1950 Davis opisał zastosowanie w terapii hemochromatozy powtarzanych krwioupustów. Obecnie metodą leczenia z wyboru są upusty 500 ml krwi wykonywane początkowo co 1–2 tygodnie w celu eliminacji nadmiaru nagromadzonego już w organizmie żelaza (500 ml krwi zawiera ok. 250 mg żelaza). Jest to tak zwana faza indukcji. Po zmniejszeniu stężenia ferrytyny poniżej 50–100 ng/ml upusty wykonuje się rzadziej, zazwyczaj co 2–4 miesiące (leczenie podtrzymujące). Nie przeprowadzono dotychczas badań kontrolowanych z randomizacją dotyczących skuteczności takiego postępowania. Aktualne wytyczne opierają się w znacznej mierze na wynikach badań obserwacyjnych oraz na opiniach ekspertów. Ich celem jest obniżenie stężenia ferrytyny do ok. 30 ng/ml (wg niektórych autorów pożądane są jeszcze mniejsze stężenia – 10 ng/ml) i wysycenia transferyny < 50%. Po osiągnięciu stężenia ferrytyny 80–100 ng/ml zaleca się terapię podtrzymującą z wydłużeniem okresu między kolejnymi krwioupustami u mężczyzn do 3–4 miesięcy, a u kobiet do 6 miesięcy. Jedna utoczona jednostka 450 ml krwi u pacjenta z hematokrytem 45% oznacza usunięcie 200–250 mg żelaza z organizmu i zmniejszenie stężenia ferrytyny o prawie 30 ng/ml. Związki chelatujące żelazo (deferoksamina, deferazyroks) ze względu na niższą skuteczność (jednorazowo usuwają ok. 100 mg żelaza z organizmu) stosuje się u chorych, którzy nie tolerują krwioupustów bądź nie mogą być im poddawani.
Zarówno u osób z rozpoznaniem marskości wątroby oraz wśród nosicieli mutacji genu ferroportyny (HH typ 4) nie zaleca się leczenia krwioupustami, jak i u pacjentów z zaburzeniami erytropoezy, chorobą wieńcową, czy niewydolnością nerek. 
 

 Ryc. 2. Uszkodzenie narządów człowieka przez hemochromatozę
Źródło: https://zdrowegeny.pl/poradnik/hemochromatoza-wczesna-diagnoza-ustrzeze-cie-przed-smiercia


Dieta

W kontekście diety sugeruje się dietę z ograniczeniem produktów bogatych w żelazo, takich jak czerwone mięso czy podroby, unikanie suplementacji żelaza oraz witaminy C w dawce przekraczającej 500 mg/24 godz. Dodatkowo picie herbaty czy kawy prawdopodobnie zaburza wchłanianie żelaza i obniża stężenie żelaza zapasowego u chorych z hemochromatozą wrodzo...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Naturoterapia w praktyce" w roku + wydania specjalne
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły i filmy
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy