Dołącz do czytelników
Brak wyników

Naturoterapia kliniczna

16 października 2019

NR 15 (Październik 2019)

Wpływ mikrobioty na oś mózgowo-jelitową

0 41

Od wielu lat nasz mózg był postrzegany jako nadrzędny organ nadzorujący inne narządy, układy, nasze zachowanie i osobowość. Uważano, że to ośrodkowy układ nerwowy OUN reguluje funkcje jelit, takie jak trawienie, wchłanianie czy motorykę jelit. Aż do początku XXI wieku OUN był uważany za uprzywilejowany immunologicznie. Status ten miała zapewniać bariera krew-mózg zapobiegająca infiltracji do komórek odpornościowych różnego rodzaju mediatorów i toksyn. Dopiero wiedza jaką uporządkowała psychoneuroimmunologia rozszerzyła nasze postrzeganie interakcji pomiędzy tymi układami.

Ostatnie postępy w wiedzy biologicznej i medycznej zaprzeczyły jednokierunkowemu wpływowi mózgu na układ pokarmowy. Obecnie uważa się, że jest to oś dwukierunkowa, harmonizująca funkcje tych dwóch złożonych organów w warunkach fizjologicznych lub rozregulowująca w stanach patologicznych. Kluczową rolę w tych interakcjach odgrywa mikrobiota jelitowa zapewniając zdrowie zarówno układu trawiennego, jak i naszego mózgu. Mikrobiota składa się głównie z bakterii, grzybów (mykobiota), ale także z archeonów, wirusów i pierwotniaków. Zarówno wielkość mikrobioty (1,5 do 2 kg), jak i jej skład i skomplikowane funkcje jakie wykonuje, skłoniły badaczy do opisania jej jako „superorganizm”. Ewolucyjnie bakterie i pierwsi Homo sapiens pojawiły się odpowiednio około 3,8 miliarda i 2,5 miliona lat temu, zapewniając w ten sposób mikrobiocie znacznie dłuży czas dostosowywania się, ewoluowania i rozwijania mechanizmów przetrwania na długo przed skolonizowaniem jelita Homo sapiens. Koegzystencja mikrobioty i jej gospodarza jakim jest jelito Homo sapiens uformowana została w trakcie bardzo długiego procesu koewolucyjnego. Ilość genów mikrobiomu bakteryjnego przewyższa 150-krotnie ilość genów człowieka. Dzięki temu mikrobiota jelitowa wykazuje – odporność na zmiany środowiskowe i wykazuje dużą plastyczność. Ta mnogość genów bakteryjnych przekłada się na funkcje, jakie mikrobiota jest w stanie wykonywać dla swojego gospodarza. Praktycznie nie moglibyśmy żyć bez mikrobioty jelitowej, skórnej, płucnej i w drogach rodnych. Ale niestety płacimy za to pewną cenę. Tą ceną są stany zapalne prowokowane przez bakteryjne LPS, fragmenty DNA i RNA bakteryjnego i wirusowego.


REKLAMA


Oś mózg-jelita

Badania ostatniej dekady dotyczące osi mózg-jelita wskazują na kluczowy wpływ mikrobioty w kształtowaniu prawidłowego działania i rozwoju mózgu. Poporodowa kolonizacja układu pokarmowego drobnoustrojami ma długotrwały wpływ na neuronowe przetwarzanie sygnałów sensorycznych dotyczących reakcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza na stres. Wczesna kolonizacja poporodowa sterylnych myszy przyczynia się do rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. Ostatnie badania wykazały, że podawanie myszom Bifidobacterium breve powoduje podwyższenie stężenia kwasów tłuszczowych w mózgu, w tym kwasu arachidowego oraz kwasu dokozaheksaenowego DHA, które odgrywają ważną rolę w rozwoju układu nerwowego, w tym procesów neurogenezy. Niedobory DHA i sfingomieliny są obserwowane u dzieci z zaburzeniami spektrum autyzmu ADS (autistic spectrum disorder). Mikrobiota ma istotny wpływ nie tylko na metabolizm produktów odżywczych i odporność na infekcje, ale przede wszystkim na rozwój układu odpornościowego. To w jelicie komórki odpornościowe są szkolone, żeby odróżniać własne antygeny od obcych. Mikrobiota obecna w jelitach reguluje funkcjonowanie i dojrzewanie komórek odpornościowych OUN regulując powstające tam stany zapalne, uszkodzenia mózgu, procesy autoimmunizacyjne i neurogenezę.

Zaburzenia psychiczne i neurologiczne

W ostatniej dekadzie nastąpiło przesunięcie paradygmatu w naszym rozumieniu osi mózgowo-jelitowej. Dane z badań przedklinicznych i klinicznych wskazują na niezwykły potencjał nowych technik terapeutycznych w leczeniu nie tylko funkcjonalnych zaburzeń przewodu pokarmowego, ale w szerokim zakresie zaburzeń psychicznych i neurologicznych, w tym między innymi choroby Alzheimera, Parkinsona, zaburzeń ze spektrum autyzmu, lęku i depresji, stwardnienia rozsianego, a nawet przewlekłego bólu.
Zaburzenia te często współistnieją z zaburzeniami przewodu pokarmowego, a kilka ostatnich badań wskazuje na ważną rolę mikroflory jelitowej nie tylko w patofizjologii objawów przewodu pokarmowego, ale także potencjalnej roli w pierwotnym zaburzeniu.

Depresja

Depresja i niepokój często współistnieją u pacjentów z IBS, a dysfunkcje jelit u dzieci z ASD. Pozostaje niejasne, które objawy pojawiają się pierwsze. 
Badania przedkliniczne wykazały zdolność mikroflory do modulowania zachowań emocjonalnych i wpływania na parametry istotne dla patogenezy i nasilenia depresji. Trzy różne typy badań sugerują przyczynowość depresji w zaburzeniach jelitowych. Są to przeszczepy kału pacjentów cierpiących na depresję myszom, które wywoływały u nich zachowania depresyjne. Podawanie pre- i probiotyków zdrowym osobom poprawiało nastrój i łagodziło odczuwanie lęku oraz wreszcie przypadek epidemii E. coli w Kanadzie i Niemczech, która doprowadziła do wzrostu objawów depresji i lęku wśród dotkniętej populacji.

Choroba Parkinsona

Dobrym przykładem zaburzeń osi mózgowo-jelitowej jest również choroba Parkinsona (CHP). Głównym symptomem CHP są deficyty ruchowe, ale równie często u chorych występują objawy żołądkowo-jelitowe, które w większym lub mniejszym stopniu stopniu wpływają na jakość życia pacjenta. Te objawy niemotoryczne obejmują problemy związane z dysfunkcyjnym autonomicznym i jelitowym układem nerwowym. Są to zaparcia i zmiany czuciowe w obrębie jelit. Ryzyko rozwoju CHP u osób z grupy ryzyka zwiększa się wraz z nasileniem zaparć. Zaparcia są jednym z najwcześniejszych symptomów, pojawiającym się już około 15 lat przed dysfunkcją ruchową charakterystyczną dla choroby Parkinsona. Do chwili obecnej badania kliniczne mikroflory jelitowej u pacjentów z CHP ograniczają się do oceny różnic u pacjentów w stosunku do zdrowych kontroli, a niektóre formy dysbiozy mogą być konsekwencją upośledzonego transferu jelitowego. Ostatnie prace na gryzoniach pokazały, że deficyty motoryczne są pogłębiane po przeszczepieniu flory jelitowej od pacjentów z chorobą Parkinsona, ale nie od zdrowych osób. Sugeruje to możliwą przyczynowość choroby Parkinsona w zaburzonej florze jelitowej. Obserwacja dysfunkcji jelit u osób z grupy ryzyka może być obiecującym źródłem informacji do diagnozowania i prognozowania rozwoju choroby Parkinsona. Kontynuacja badań w tym obszarze daje nadzieję na opracowanie nowych strategii leczenia nie tylko choroby Parkinsona, ale również innych chorób wyniszczających, kosztownych i słabo rozpoznanych.
Oś mózgowo-jelitowa obejmuje sygnały wysyłane przez mikrobiotę jelitową, jelitowy układ odpornosciowy GALT, komórki enteroendokrynne i enterochromatofilne jak i śluzówkę jelit, ale również poprzez neurony aferentne. Mózg z kolei może wpływać na strukturę i funkcje mikroflory jelitowej poprzez autonomiczny układ nerwowy AUN, jak i czynniki neuroendokrynne. AUN moduluje między innymi czas tranzytu jelitowego i wydzielania jelitowego, przepuszczalności jelit, ale również ogranicza stany zapalne jakie generowane są w jelitach. Niestety ilość sygnałów prozapalnych docierający z jelit do mózgu jest czterokrotnie większa niż siła z jaką mózg może hamować te procesy.
Do badania wpływu mikroflory jelitowej na oś mózgowo-jelitową stosuje się kilka eksperymentalnych modeli zwierzęcych, w tym manipulację antybiotykami, przeszczepy kału, in vitro hodowane komórki jelitowe, podawanie probiotyków i prebiotyków, jak również modele zwierzęce, w tym myszy wolne od zarazków (GF) lub tzw. myszy SPF (specyfic patogen free).

Reakcja na stres

Pomimo ograniczeń, które są związane z każdą metodą, poczyniono ostatnio znaczne postępy. Sudo i współpracownicy w 1979 r. po raz pierwszy wykazali, że brak normalnej mikroflory jelitowej we wczesnym okresie życia ma znaczący wpływ na reakcję na stres u dorosłych i że zmiany te można częściowo odwrócić przez wczesną kolonizację jelit przy użyciu nawet jednego szczepu bakteryjnego. Podanie myszom Bifidobacterium infantis wywołuje aktywację c-Fos w jądrze przykomorowym. Bifidobacterium infantis moduluje także metabolizm tryptofanu, co sugeruje, że mikroflora jelit może pełnić rolę w produkcji serotoniny. Późniejsze badania pokazały zmiany fenotypowe w OUN szczególnie w korze mózgowej i hipokampie pod wpływem manipulacji mikrobiomem. Zmiany te dotyczyły poziomu neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), zmniejszonej ekspresji receptora serotoninowego w hipokampie (5HT1A) oraz zmniejszonej ekspresji genu plastyczności synaptycznej CREB. Wykazano również, że oprócz modulowania reakcji na stres mikroflora jelitowa ma związek z lękiem, zachowaniami podobnymi do depresji, bólem nocyceptywnym, a także wpływa na zachowania żywieniowe i preferencje smakowe. Złe nawyki żywieniowe u dzieci promujące dysbiozy jelitowe są przyczyną złej reakcji na stres w życiu dorosłym.

Sposób odżywiania

Rozregulowanie zachowań żywieniowych („uzależnienie od żywności”) związane z zaburzeniami flory jelitowej odgrywa ważną rolę w obecnej epidemii otyłości. Mikrobiota jelitowa i jej metabolity odgrywają ważną rolę w modulacji sygnałów sytości i zachowaniach żywieniowych. Badając strukturę mózgu możemy odróżnić osoby otyłe od szczupłych. Różne są też funkcje poznawcze w obu grupach. W badaniach przedklinicznych transplantacja kału od myszy hiperfagicznych i otyłych do myszy wolnych od zarazków była w stanie wywołać zachowania hiperfagiczne i zwiększenie masy ciała u biorców. Do zastosowania przeszczepów kału w leczeniu otyłości pewnie jeszcze daleko, ale konieczność zmiany nawyków żywieniowych w leczeniu otyłości nie jest dla nikogo zaskoczeniem. Co ciekawe, przeszczepianie kału od osób po operacjach bariatrycznych powoduje utratę wagi u biorców przeszczepu.

Ryc. 1. Interakcje w obrębie osi mózgowo-jelitowej
Źródło: José-Manuel Fernandez-Real i inni, J Clin Endocrinol Metab 100: 4505–4513, 2015 Gut Microbiota Interacts With Brain Microstructure and Function


Pewne jest, że interwencje dietetyczne i probiotyczne mogą mieć fundamentalny i powtarzalny wpływ na strukturę mikroflory jelitowej u ludzi, a w konsekwencji również na struktury mózgu. Łączone terapie dietetyczno-mikrobiologiczne są stosowane we wspomaganiu rozwoju dzieci z ASD. Wykazano, że zmiany w środowisku drobnoustrojów jelitowych poprzez zmianę diety wpływają nie tylko na odporność, stres i zachowania żywieniowe, ale również na pamięć i uczenie się. Podawanie probiotyków niwelowało u szczurów niedobory pamięci wywołane dietą.

Zmiana mikrobioty a reakcje emocjonalne

U dorosłych myszy GF ekspozycja na łagodny stres powoduje nadmierne uwalnianie mediatorów osi HPA, w szczególności kortyzolu, co może być częściowo niwelowane poprzez przeszczep kału od zdrowych myszy i całkowicie zniwelowane przez podawanie Bifidobacterium infantis. U normalnych myszy ekspozycja na przewlekły stres psychospołeczny zmniejsza liczebność Bacteroides spp. jednocześnie zwiększając aktywność Clostridium spp. Natomiast u dzieci z ASD obserwuje się podwyższone ilości zarówno bakterii Clostridium spp, jak i Bacteroides spp. w porównaniu ze zdrowymi bliźniakami. Z kolei myszy GF wykazują deficyty pamięci roboczej i tej nieprzestrzennej. Kolonizacja myszy GF bakteriami jelitowymi od różnych szczepów zdrowych myszy powoduje odtworzenie profili behawioralnych myszy dawców. Różne modele gryzoni wykazują, że zarówno stosowanie probiotyków, jak i antybiotyków wpływa na funkcje poznawcze. W literaturze mało jest bezpośrednich informacji dotyczących możliwego związku między składem ludzkiej mikroflory jelitowej a mikrostrukturą mózgu i jej potencjalnymi konsekwencjami funkcjonalnymi. Jednak jedno z ostatnich badań wykazało, że przyjmowanie probiotyków zawierających Bifidobacterium animalis subsp. Lactis, Streptococcus thermophiles, Lactobacillus bulgaricus i Lactococcus lactis subsp. Lactis zmienia reakcje emocjonalne, co badano za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI). Badania przedkliniczne jednoznacznie wykazują na silny wpływ mikroflory jelitowej na OUN, ale wymaga to ciągłego doskonalenia metod badawczych. Eksperymentalne podejście do badania roli drobnoustrojów jelitowych w sygnalizacji mózgowej ograniczono głównie do niewielkich badań klinicznych wykazujących związek różnorodności drobnoustrojów jelitowych z parametrami mózgu i subiektywnymi wynikami interwencji z pro- i prebiotykami. W badaniach pilotażowych wykazano, że podawanie Bifidobacterium longum NCC3001 (BL) u dorosłych pacjentów z IBS i biegunką zmniejsza reakcje w obszarach ciała migdałowatego i okolicy czołowo-limbicznej na negatywne bodźce emocjonalne, mierzone za pomocą fMRI. Probiotykoterapia obniżała stany depresyjne, lecz nie miała wpływu na objawy lękowe i objawy IBS. U zdrowych kobiet spożywanie sfermentowanych produktów mlecznych z probiotykami przez 4 tygodnie wiązało się ze znaczącymi zmianami w funkcjonalnej łączności między regionami mózgu podczas zadania rozpoznawania emocji. Zgłoszono również, że spożywanie probiotyków zmniejsza zgłaszane przez pacjentów uczucie smutku i agresywnych myśli. Jak wykazano w kilku badaniach, suplementacja probiotyczna u ludzi nie wydaje się zmieniać składu mikroflory jelitowej, ale prawdopodobnie indukuje jej wpływ na zachowanie poprzez przejściową modyfikację stanu transkrypcyjnego mikrobiomu.

Mechanizmy działania

Obecne dowody wskazują, że „oddolna” modulacja OUN przez mikrobiom zachodzi przede wszystkim poprzez mechanizmy neuroimmunologiczne i neuroendokrynne, często obejmujące nerw błędny. W tej komunikacji pośredniczy kilka metabolitów bakteryjnych, takich jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), wtórne kwasy żółciowe (2° BA) i metabolity tryptofanu. Cząsteczki te propagują sygnały przede wszystkim poprzez interakcję z komórkami enteroendokrynnymi (wydzielanie greliny), komórkami enterochromatofilnymi (wydzielanie serotoniny, motyliny, peptydu P i wielu innych mediatorów) i jelitowym układem odpornościowym (GALT). Niektóre z nich przekraczają barierę jelitową, wchodzą do krążenia ogólnoustrojowego i mogą przekraczać barierę krew-mózg. Wydaje się mało zrozumiałe, jak cząsteczki te docierają bezpośrednio do mózgu. Prawdopodobniejsza wydaje się indukcja odpowiedzi w OUN jedynie poprzez dalekosiężną sygnalizację neuronową przez aferentne nerwy błędne i/lub rdzeniowe. Mikroflora może niezależnie wytwarzać lub przyczyniać się do produkcji szeregu neuroaktywnych cząsteczek w tym GABA, 5-hydroksytryptofan (5-HTP), norepinefryny i dopaminy, aczkolwiek nie wiadomo, czy docierają one do odpowiednich receptorów, aby osiągnąć wystarczający poziom aktywacji układu nerwowego. Bakterie rezydujące w jelicie krętym poprzez wpływ na metabolizm cholesterolu modulują ekspresję receptora farneozoidowego X (FXR), który przy udziale neuropeptydu Y aktywuje jądro łukowate podwzgórza i ma udział w poprawie regulacji metabolizmu glukozy oraz supresji aktywności osi HPA. Jest to bezpośredni dowód na to, jak dieta może wpływać na poziom stresu.
Uważa się, że SCFA są głównymi cząsteczkami sygnałowymi pośredniczącymi w komunikacji gospodarz-drobnoustrój za pośrednictwem komórek enteroendokrynnych i komórek enterochromatofilnych. Cząsteczki SCFA są wytwarzane przez fermentację skrobi opornej i nieskrobiowych polisacharydów. Pełnią ważną rolę w pozyskiwaniu energii gospodarza, a także stymulują przepływ krwi w okrężnicy, pobieranie płynu i elektrolitów oraz proliferację błon śluzowych. Spożycie błonnika pokarmowego jest głównym regulatorem stężeń SCFA. W przypadkach gdy dieta ma niską zawartość błonnika ulegającego fermentacji, drobnoustroje żywią się glikanami śluzowymi i używają alternatywnych, mniej energetycznie korzystnych źródeł, co skutkuje zmniejszoną produkcją SCFA, a to z kolei wpływa na stan śluzówki jelit. Zarówno dane przedkliniczne, jak i kliniczne wykazały, że aktywność drobnoustrojów, w szczególności wytwarzanie SCFA stymuluje komórki L zlokalizowane w dystalnej części jelita krętego do wydzielania peptydu YY (PYY) i peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1), które indukują sytość. Octan, maślan i propionian modulują ekspresję i wydzielanie GLP-1 poprzez szereg receptorów, które zostały zidentyfikowane na różnych komórkach enteroendokrynnych w jelitach. Ta powszechna dystrybucja tych receptorów w komórkach enteroendokrynnych i enterochromatofilnych biorących udział w regulacji przyjmowania i trawienia żywności odzwierciedla rolę mikrobioty w regulacji tych procesów.
Sygnalizacja komórek enterochromatofilnych jest jednym z najlepiej scharakteryzowanych przykładów dwukierunkowej interakcji mikrobioty gospodarza a układem enteroendokrynnym i OUN. 5-HTP (5-hydroksytryptofan, prekursor serotoniny) jest wytwarzany przez komórki enteroendokrynne w przewodzie pokarmowym, przy czym 95% 5-HTP w organizmie jest przechowywanych w tych komórkach i neuronach jelitowych, a tylko 5% w OUN. Biorąc pod uwagę centralną rolę 5-HTP w regulowaniu ruchliwości i wydzielania w obrębie przewodu pokarmowego, istnieje prawdopodobnie ogromna presja na mikroorganizmy jelitowe, aby działały na układ serotonergiczny w celu skutecznego modulowania swojego środowiska, np. poprzez wpływ na czas tranzytu jelitowego. SCFA i 2 BA pochodzące od bakterii zarodnikujących regulują w znacznym stopniu syntezę i uwalnianie enteroendokrynnego 5-HTP.
Tryptofan (Trp) jako prekursor 5-HTP i innych metabolitów szlaku kinureinowego jest kluczową cząsteczką na osi mózgowo-jelitowej, która przyczynia się do sygnalizacji neuroendokrynnej w obrębie tej osi. Ponieważ gospodarz nie jest w stanie wyprodukować tryptofanu, spożywanie pokarmów białkowych bogatych w ten aminokwas służy jako główny regulator jego dostępności. Poszczególne metabolity szlaku rozpadu Trp są łączone z różnymi fenotypami behawioralnymi. Na szczególną uwagę zasługuje kwas chinolinowy (agonista receptorów
glutaminianowych), pośredni metabolit szlaku kinureinowego, którego szczególną rolę opisuje się w etiopatogenezie depresji i ASD. Podawanie myszom L. reuteri pozwoliło na uzyskanie zmian behawioralnych, które były związane ze zmniejszonym poziomem krążącej kinureiny (Kyn) wynikającym z drobnoustrojowego hamowania ekspresji mRNA enzymu IDO1 (enzym aktywujący rozkład tryptofanu w szlaku kinureinowym) poprzez H2O2. Podobne efekty uzyskiwano przy stosowaniu L. plantarum 299v. Szczep ten jest obecnie uznawany za tzw. psychobiotyk, czyli probiotyk bezpośrednio wpływający pozytywnie na OUN. Do psychobiotyków zaliczane są między innymi szczepy Lactobacillus helveticus Rosell®- 52 i Bifidobacterium longum Rosell®175 dostępne jako probiotyki.
Do aktywacji rozkładu Trp w szlaku kinureiny dochodzi w czasie stresu, infekcji i immunostymulacji. Chociaż dokładne mechanizmy obwodowej regulacji Trp nie są znane, to kilka badań sugeruje, że to właśnie mikroflora moduluje degradację Trp w szlaku kinureniny. Pierwsze wzmianki literaturowe pokazujące wpływ stresu na strukturę mikrobiomu jelitowego pokazały się ponad 40 lat temu. Narażenie na stresory społeczne w ciągu zaledwie 2 godzin może zmienić skład mikrobioty jelitowej. Stres prenatalny u matki jest korelowany ze zmienionym mikrobiomem niemowlęcym nasilającym procesy zapalne. Postrzeganie stresu na przestrzeni ostatnich lat bardzo się zmieniło. Oprócz stresu psychospołecznego ważną rolę odgrywa stres jelitow,y np. rodzaj diety, antybiotyki, ale również inne leki, infekcje i toksyny. Stres zarówno ostry, jak i przewlekły może spowodować defekty bariery nabłonkowej („nieszczelne jelita”) przez co najmniej dwa mechanizmy: bezpośrednią modulację przepuszczalności nabłonka (Tight junnction) i zmiany właściwości warstwy błony śluzowej jelit, ostatecznie prowadząc do zwiększonej translokacji drobnoustrojów jelitowych, np. E. coli lub ich metabolitów, takich jak LPS i rozwoju stanów zapalnych. Istnieją natomiast sprzeczne badania opisujące czy stres indukował zmiany w ekspresji mRNA kodującego białka ścisłego połączenia (Tight junnction) w okrężnicy i jelicie czczym. Zwiększona przepuszczalność jelit i podatność na eksperymentalne stany zapalne obserwowane w mysich modelach zachowań depresyjnych wywołanych separacją matek są odwracane przez terapię przeciwdepresyjną, wpływającą na ciągłość bariery jelito-krew i modulującą parametry immunologiczne. Modulacja składu mikrobioty jest dokonywana przez autonomiczny układ nerwowy AUN, zarówno sympatyczny jak i parasympatyczny. Obie gałęzie AUN regulują funkcje jelit, w tym perystaltykę, wydzielanie kwasu solnego w żołądku, śluzu, wodorowęglanu, peptydó...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Naturoterapia w praktyce" w roku + wydania specjalne
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły i filmy
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy