Dołącz do czytelników
Brak wyników

Naturoterapia kliniczna

17 lutego 2020

NR 17 (Luty 2020)

Kannabinoidy w terapii nowotworów
Uwaga! W niniejszym artykule termin kannabinoidy odnosi się wyłącznie do związków aktywnych biologicznie (głównie THC i CBD), pochodzenia roślinnego.

239

Konopie (Cannabis sativa L.) są rośliną uprawną rozpowszechnioną na całym świecie. Pierwsze wzmianki dotyczące ich wykorzystania pochodzą z Chin z czwartego tysiąclecia przed naszą erą. Znaleziska archeologiczne wskazują, że konopie hodowano na włókna do produkcji lin, sznurków, odzieży, a nawet papieru oraz w celach spożywczych. Z Chin pochodzą również pierwsze informacje na temat medycznego wykorzystania konopi. Wskazaniem do ich stosowania były bóle reumatyczne, zaparcia i zaburzenia układu rozrodczego kobiet.

W Indiach od około 1000 r. p.n.e. rośliny te znalazły zastosowanie zarówno medyczne jako środki przeciwbólowe, przeciwdrgawkowe, znieczulające, przeciwzapalne i biobójcze, jak i do celów rekreacyjnych. Do medycyny zachodniej rośliny te zostały wprowadzone w XIX w. głównie za sprawą Williama B. O’Shoughnessy – irlandzkiego lekarza oraz Jacquesa Josepha Moreau – francuskiego psychiatry. O’Shoughnessy po raz pierwszy spotkał się z konopiami pracując jako lekarz w Indiach. Wyniki badań O’Shoughnessy’ego, Moreau i innych lekarzy sprawiły, że konopie szybko rozpowszechniły się w Europie, a następnie w Północnej Ameryce. Kulminacyjny moment wykorzystania marihuany i innych przetworów konopnych w celach medycznych przypadł na koniec XIX i początek XX w. Produkty na bazie konopi sprzedawane były przez liczne koncerny farmaceutyczne np. Merck (Niemcy), Burroughs Wellcome (Anglia), Bristol-Meyers Squibb (Stany Zjednoczone), Parke-Davis (Stany Zjednoczone), czy Eli Lilly (Stany Zjednoczone). Wskazania medyczne dotyczące preparatów na bazie konopi zostały w 1924 roku podsumowane w Sajous’s Analytic Cyclopedia of Practical Medicine i odnosiły się do ich właściwości jako leków uspokajających, nasennych, przeciwbólowych oraz poprawiających apetyt18, 35, 56.
W 1937 roku w Stanach Zjednoczonych uchwalono ustawę podatkową dotyczącą marihuany, co praktycznie całkowicie wyeliminowało wykorzystanie konopi w celach leczniczych. Na skutek restrykcyjnych przepisów zakazujących hodowli, posiadania i konsumpcji konopi, a także w wyniku zmiennego składu preparatów roślinnych, krótkiego okresu trwałości oraz nieprzewidywalności relacji dawka – efekt, marihuanę usunięto w 1932 r. z Farmakopei Brytyjskiej, a w 1941 r. z Farmakopei Stanów Zjednoczonych29, 42, 45.

POLECAMY

R e k l a m a 

Substancje czynne

Konopie są roślinami dwupiennymi, tzn. występują osobniki mające kwiatostany wyłącznie męskie oraz osobniki mające kwiatostany wyłącznie żeńskie (chociaż znane są przypadki roślin jednopiennych). Produkują > 500 różnych metabolitów wtórnych, z których wiele wykazuje aktywność biologiczną1, 19. Proporcje między zawartością poszczególnych substancji są zmienne i zależą od gleby, czynników klimatycznych oraz odmiany rośliny46. Dwoma najintensywniej badanymi pod względem farmakologicznych właściwości związkami aktywnymi konopi są Δ9-tetrahydrokannabinol (THC) oraz kannabidiol (CBD), zaliczane do liczącej ponad 100 związków grupy, zwanej kannabinoidami. Hodowane komercyjnie odmiany konopi można podzielić na trzy podstawowe chemotypy różniące się stosunkiem THC/CBD. Chemotyp I zawierający duże ilości THC (> 85% wszystkich wyekstrahowanych fitokannabinoidów), chemotyp II, pośredni z przewagą CBD, ale o względnie dużej zawartości THC i chemotyp III bogaty w CBD (> 85% wszystkich wyekstrahowanych fitokannabinoidów)41, 49. 
Oprócz THC i CBD ważną grupę kannabinoidów produkowanych przez Cannabis sativa L. stanowią: kannabinol (CBN), kannabichromen (CBC), ∆8-THC, kannabigerol (CBG), kannabiwarin (CBV), kannabicyklol (CBL). Dobierając odpowiednie warunki hodowli można wpłynąć na zawartość niektórych substancji47. Największa ilość kannabinoidów znajduje się w szczytowych kwitnących częściach rośliny oraz w młodych, niewielkich listkach otaczających kwiatostany. Do celów medycznych mają zastosowanie rośliny żeńskie, o znacznie większej zawartości substancji czynnych. Produktami uzyskanymi na bazie konopi powszechnie stosowanymi w celach rekreacyjnych i medycznych są: marihuana, haszysz i olej haszyszowy. Marihuana to wysuszone, a następnie rozdrobnione liście i kwiatostany górnych pędów konopi. Występuje najczęściej w postaci krajanki lub drobno sproszkowanych fragmentów roślinnych. To produkt praktycznie niewymagający dodatkowej obróbki. Haszysz jest żywicą z ziela Cannabis, wytwarzaną przez roślinę w okresie dojrzewania – kwitnienia i owocowania. Olej haszyszowy jest ciekłym ekstraktem materiału roślinnego lub żywicy otrzymanym za pomocą rozpuszczalników organicznych, takich jak alkohol, benzyna czy eter naftowy47.

Skład dymu 

Palenie marihuany z medycznego punktu widzenia nie jest dopuszczalną metodą dostarczania związków aktywnych Cannabis sativa L. do organizmu. Oprócz kannabinoidów odpowiedzialnych za jego pozytywne działanie terapeutyczne, dym powstały w wyniku palenia konopi zawiera wiele takich samych składników, jak dym tytoniowy. Niektóre z nich, takie jak 4-aminobifenyl, arsen, benzen, kadm, formaldehyd i ołów, są znanymi czynnikami rakotwórczymi dla ludzi. Oprócz tego, palenie konopi przyczynia się do powstania substancji toksycznych, takich jak amoniak, tlenek węgla, cyjanowodór i tar. Chociaż w testach mutagenności skropliny dymu marihuany charakteryzują się porównywalną lub nawet nieco mniejszą mutagennością niż kondensaty dymu tytoniowego, palenie marihuany jest powiązane z wyższym poziomem karboksyhemoglobiny, smoły wdychanej i smoły zatrzymanej w płucach w porównaniu z paleniem papierosów z końcówkami filtrującymi, choć może to wynikać z zaobserwowanych różnic w zachowaniu podczas palenia, takich jak objętość zaciągnięcia się, głębokość wdychania i wstrzymywanie oddechu. Do alternatywnych metod dostarczania kannabinoidów, akceptowanych przez medycynę, należą: metoda odparowania – waporyzacja lub w niektórych przypadkach spreje i tabletki podawane podjęzykowo. Waporyzatory poprzez ogrzewanie marihuany do temperatury od 180°C do 200°C uwalniają znaczne ilości kannabinoidów i jedynie śladowe ilości kilku innych chemikaliów, które dostają się do krążenia płucnego w wyniku inhalacji34.

THC czy CBD

THC i CBD są szybko wchłaniane do krwi z wdychanego dymu, osiągając maksymalny poziom w osoczu w czasie krótszym niż 10 minut. Wchłanianie kannabinoidów po podaniu doustnym opisano jako „powolne i nieregularne”, ich stężenie w osoczu zwykle osiąga maksimum po 60 do 120 minut od połknięcia. Kannabinoidy przyjęte doustnie charakteryzują się niską biodostępnością, ok. 6–19%, co stanowi maksymalnie 30% dawki zaabsorbowanej w wyniku inhalacji. Może to wynikać z wrażliwości kannabinoidów na kwaśną treść żołądka oraz nasilony metabolizm pierwszego przejścia. Dostarczenie THC i CBD przez błonę śluzową jamy ustnej nieznacznie zwiększa ich biodostępność w porównaniu ze spożyciem. THC jest związkiem silnie lipofilnym, szybko przenika do mocno unaczynionych tkanek, w tym wątroby, serca, tkanki tłuszczowej, płuc, jelita czczego, nerek, śledziony, gruczołu sutkowego, kory nadnerczy, mięśni, tarczycy i przysadki mózgowej; przenika również przez łożysko i można go wykryć w niewielkich ilościach w mleku matki13, 32.
THC jest często nazywany głównym psychoaktywnym składnikiem marihuany. Uważa się, że jest odpowiedzialny za odczuwanie „haju” opisywanego przez konsumentów marihuany. Oprócz właściwości euforycznych wykazuje aktywność przeciwbólową, przeciwwymiotną, przeciwzapalną i przeciwutleniającą. CBD nie posiada właściwości psychoaktywnych, działa przeciwlękowo, przeciwpsychotycznie i przeciwdrgawkowo. Może przeciwdziałać niektórym psychoaktywnym efektom THC32. Dostępne na rynku, wystandaryzowane susze konopne, o przeznaczeniu medycznym różnią się zawartością i stosunkiem THC (od < 1% do 22%) do CBD (od 1% do 9%), co sugeruje ich zróżnicowane zastosowania kliniczne13, 32.
Badania nad farmakologicznymi celami THC prowadzone na przełomie 1980 i 1990 roku doprowadziły do odkrycia receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2. Receptory kannabinoidowe są członkami rodziny GPCR (G protein-coupled receptors) i są sprzężone z białkami Gi/o wrażliwymi na toksynę krztuśca (PTX). Ich aktywacja prowadzi do inhibicji cyklazy adenylanowej i obniżenia poziomu wewnątrzkomórkowego cAMP, co w konsekwencji wpływa na aktywność wielu szlaków sygnalizacyjnych – m.in. szlaków kinaz: ERK (extracellular signal-regulated kinases), MAPK (mitogen-activated protein kinase), JNK (c-Jun N-terminal kinase), (PI3K)/Akt (phosphatidyl inositol 3-kinase), FAK (focal adhesion kinase), jak również ścieżki sygnałowej syntezy ceramidu. Aktywność kannabinoidów nie ogranicza się wyłącznie do oddziaływania z receptorami CB1 i CB2. THC i CBD mogą również działać w różnym stopniu, jako ligandy dla receptorów sprzężonych z białkami G, takich jak GPR55, GPR18 czy GPR119, jak również dla receptorów przejściowego potencjału, np.: TRPV1, TRPV2, TRPA1 i TRPM88, 12.
Farmakologicznie THC jest częściowym agonistą receptorów CB1 i CB2. CBD ma niskie powinowactwo do CB1 i CB2, może działać jako częściowy antagonista CB1, ale także jako odwrotny agonista CB2 (odwrotny agonista wiąże się z tym samym miejscem na receptorze co agonista i nie tylko antagonizuje działanie agonisty, ale wywiera również efekt odwrotny w stosunku do niego). CBD oddziałuje również z receptorami PPARγ, TRPV1, TRPA1, będąc ich agonistą oraz jako antagonista z receptorami GPR55 i TRPM89, 11.
Receptory CB1 zlokalizowane są głównie presynaptycznie w błonie komórkowej neuronów znajdujących się w obszarach centralnego układu nerwowego kontrolujących motorykę (jądra podstawne, móżdżek), pamięć i uczenie się (kora i hipokamp), emocje (ciało migdałowate), postrzeganie zmysłowe (wzgórze) oraz funkcje autonomiczne i endokrynne (podwzgórze, most i rdzeń przedłużony). Występują również w zakończeniach nerwów obwodowych oraz na powierzchni adipocytów, w wątrobie, trzustce i w mięśniach szkieletowych45. Aktywacja CB1R hamuje uwalnianie wielu neuroprzekaźników, tj. acetylocholina, noradrenalina, dopamina, serotonina, glutaminian czy kwas γ-aminomasłowy i hormonów4. Głównym miejscem występowania receptorów CB2 jest powierzchnia komórek układu odpornościowego – zwłaszcza limfocytów B oraz komórek NK (natural killers), a także limfocytów T, monocytów, makrofagów i mastocytów. Receptory CB2 do niedawna określano mianem „receptorów obwodowych”, najnowsze badania pozwoliły jednak zakwestionować to stwierdzenie. Jak wykazano, do ekspresji CBR2 dochodzi również w mózgu, jednak w znacznie mniejszym stopniu w porównaniu z układem odpornościowym45. Ostatnie badania wykazały wewnątrzkomórkową obecność CBR2 w neuronach piramidalnych kory przedczołowej, gdzie modulują pobudliwość neuronalną poprzez regulację kanału Cl aktywowanego Ca2+. Ekspresję CBR1 i CBR2 obserwuje się również w wielu typach nowotworów wywodzących się z komórek, które nie syntetyzują ich w warunkach fizjologicznych45, 55.

Endokannabinoidy

Odkrycie receptorów kannabinoidowych stało się podstawą do przypuszczeń, że w organizmach zwierząt i ludzi występują substancje o właściwościach zbliżonych do kannabinoidów pochodzenia roślinnego (fitokannabinoidów), które tak jak one aktywują receptory CB. W 1992 roku doszło do odkrycia pierwszego endogennego agonisty receptorów endokannabinoidowych – arachidonoiloetanoloamidu (AEA), nazywanego potocznie anandamidem (od sanskryckiego słowa ananda, oznaczającego rozkosz, błogostan). Kolejne badania doprowadziły do odkrycia drugiego ważnego endokannabinoidu – 2-arachidonoglicerolu (2-AG). Obecnie znamy także inne związki zaliczane do grupy endokannabinoidów, mogące wiązać się z receptorami kannabinoidowymi, są to: eter arachidonyloglicerolowy, ester kwasu arachidonowego z etanoloaminą, N-arachidonylodopamina, cis-9-oktadekenoamid, N-arachidonyloglicyna, a także N-acyloetanoloamidy oraz pochodne różnych kwasów tłuszczowych16, 43. Rola biologiczna pełniona przez endokannabinoidy wydaje się niezwykle złożona, a jej molekularne mechanizmy nie są w pełni poznane. Badania wykazały, że endokannabinoidy biorą udział w antynocycepcji – hamowaniu powstawania doznań bólowych, w procesach uczenia się i pamięci oraz w kontroli stanów emocjonalnych. Substancje te mają zdolność neuroprotekcji, odpowiadają za regulację pobierania pokarmu i wydzielania hormonów osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej, modulują również aktywność układu immunologicznego. Endokannabinoidom przypisuje się także udział w rozwoju schizofrenii i schorzeń neurodegeneracyjnych28.

Współczesne zastosowanie kannabinoidów w onkologii

Obecnie medyczną marihuanę oraz leki na bazie konopi zawierające kannabinoidy stosuje się w onkologii, głównie w celu przeciwdziałania niekorzystnym efektom ubocznym chemioterapii. Chemoterapeutyki uszkadzają zarówno nowotworowe, jak i prawidłowe komórki organizmu, dlatego ich stosowanie wiąże się z występowaniem charakterystycznych działań niepożądanych, do których można zaliczyć m.in.: nudności i wymioty, zmniejszenie apetytu, ból, w tym ból neuropatyczny. Większość powikłań chemioterapii ma charakter przejściowy, jednak mogą utrzymywać się stosunkowo długo po jej zakończeniu, co ma poważny wpływ na jakość życia pacjenta.

  • Nudności i wymioty
    Nudności i wymioty wywołane chemioterapią stanowią powszechny problem. Chemoterapeutyki stymulują nadmierne uwalnianie serotoniny z komórek enterochromafinowych serii APUD należących do komórek rozsianego układu wewnątrzwydzielniczego, obecnych w przewodzie pokarmowym. Serotonina wiąże się z receptorami 5-hydroksytryptaminy 3 (5-HT3) na pobliskich aferentnych zakończeniach nerwu błędnego, które wysyłają informację o nadmiarze substancji chemicznych do mózgu i bezpośrednio indukują wymioty. Najczęściej stosowaną klasą leków przeciwwymiotnych u pacjentów z nowotworami są antagoniści receptora 5-HT3. Jak się okazuje, kannabinoidy, w szczególności CBD, również posiadają zdolność do bezpośredniego hamowania tych receptorów31, 53.
    Istnieją przekonujące i istotne dowody na to, że kannabinoidy są skuteczne w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią. Jednak, paradoksalnie, coraz bardziej rozpoznawalnym objawem stosowania konopi jest zespół niepowściągliwych wymiotów wywołanych kannabinoidami (Cannabinoid hypermesis syndrome). Występuje on zwykle u osób stosujących konopie często i w stosunkowo wysokich dawkach. Etiologia tego zespołu nie jest do końca wyjaśniona31, 50.
  • Zespół wyniszczenia nowotworowego (anoreksja-kacheksja)
    Zespół wyniszczenia nowotworowego występuje u większości pacjentów w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej. Objawia się przede wszystkim brakiem apetytu i zmniejszeniem masy ciała, kosztem zarówno tkanki tłuszczowej, jak i mięśniowej, uczuciem szybkiego nasycania się, ogólnym osłabieniem, upośledzeniem funkcji układu odpornościowego i zaburzeniami metabolicznymi3. Wyniki badań nad zastosowaniem konopi i kannabinoidów w celu poprawy apetytu u pacjentów onkologicznych nie są jednoznaczne – ich skuteczność wydaje się być umiarkowana. We wnioskach końcowych raportu „The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence”, wydanego w 2017 r. przez grono ekspertów Narodowych Akademii Nauk, Inżynierii i Medycyny Stanów Zjednoczonych można przeczytać, że brakuje wystarczających dowodów, aby jednoznacznie potwierdzić lub obalić występowanie statystycznego związku pomiędzy stosowaniem kannabinoidów a poprawą łaknienia i wzrostem masy ciała u pacjentów z zespołem anoreksja-kacheksja24.
  • Ból
    Przegląd systematyczny badań nad wpływem kannabinoidów na leczenie bólu towarzyszącego pacjentom onkologicznym (w tym bólu chronicznego) wskazuje na istnienie jedynie dowodów o niskiej jakości potwierdzających efektywne działanie analgetyczne kannabinoidów, zwłaszcza Sativexu (czytaj poniżej) u pacjentów z nowotworami13. Wczesne badania z użyciem Dronabinolu, Nabilonu i Lewonantradolu, leków zawierających syntetyczny Δ9-tetrahydrokannabinol (THC), wykazały co prawda korzyści płynące z terapii, jednak uważa się, że w związku z tym, że były one prowadzone w sposób mało rygorystyczny, wyniki mogły zostać przeszacowane36.

Lecznicze preparaty na bazie konopi w Polsce

Od 2012 roku polscy pacjenci wymagający stosowania w terapii produktów zawierających pochodne konopi mają zapewniony dostęp do produktu leczniczego Sativex, który jest wyciągiem ze starannie wyselekcjonowanych odmian Cannabis, zawierającym w swym składzie zarówno THC, jak i CBD. Produkt stosowany jest w postaci aerozolu rozpylanego w jamie ustnej (jedna dawka dostarcza 2,7 mg THC i 2,5 mg CBD). Jak dotąd jest to jedyny lek na bazie marihuany dopuszczony do obrotu w Polsce (głównie w celu łagodzenia objawów spastyczności u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym).
Niemniej jednak w oparciu o art. 4 ustawy z dnia 6 września 2001 r.: Prawo farmaceutyczne, w przypadku konieczności ratowania życia lub zdrowia pacjenta, do Polski mogą być sprowadzane również inne produkty lecznicze zawierające kannabinoidy. Warunkiem jest uzyskanie zgody Ministra Zdrowia oraz posiadanie przez preparat aktualnego dopuszczenia do obrotu w kraju, z którego jest importowany. Do Polski w trybie importu docelowego mogą być sprowadzane: Bediol (THC 6,3% | CBD 8%), Bedrocan (THC 22% |  CBD < 1.0%), Bedica (THC 14% | CBD < 1.0), Bedrolite (THC < 1.0% | CBD 9%) oraz Bedrobinol (THC 13.5% | CBD < 1.0%) produkowane przez holenderską firmę Bedrocan. Chociaż do głównych wskazań do stosowania leków na bazie konopi należą: padaczka lekooporna, przewlekły ból, w tym ból w chorobie nowotworowej, ból neuropatyczny, ból fantomowy, spastyczność, algodystrofia, nudności i wymioty związane z chemioterapią i stwardnienie rozsiane, preparaty te nie są refundowane przy stosowaniu w wyżej wymienionych wskazaniach22, 23, 25, 26.
Zgodnie z ustawą z dnia 7 lipca 2017 r. o zmianie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii oraz ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych (Dz. U. z 2017 r., poz. 1458) istnieje możliwość wykorzystania ziela konopi innych niż włókniste* oraz wyciągów, nalewek farmaceutycznych, a także wszystkich innych wyciągów z konopi innych niż włókniste oraz żywicy konopi innych niż włókniste, jako surowca farmaceutycznego do wykonywania leków recepturowych25, 26.
Obecnie w aptekach w Polsce dostępny jest głównie produkt w postaci suszonych kwiatów żeńskich Cannabis sativa L., odmiana Lemon Skunk – nazwa handlowa Red No. 2, który w swym składzie zawiera 19% THC (17,9–20,1%) i < 1% CBD. Stanowi on gotowy lek do podawania metodą waporyzacji. Susz sprowadzany jest przez firmę Spectrum Therapeutics, dawniej Spectrum Cannabis27. Według aktualnego prawa, nie ma jednoznacznej listy wskazań oraz symptomów, w których można zastosować konopie medyczne. Recepta na „medyczną marihuanę” wydawana jest na podstawie obecnej wiedzy i doświadczenia lekarza oraz indywidualnych objawów pacjenta21.
* Konopie włókniste (Cannabis sativa L. var. Sativa) są szeroko uprawianą, również w Polsce, odmianą konopi wykorzystywaną do celów przemysłowych, głównie do produkcji włókien, celulozy i kompozytów, a także olejku konopnego30.
W przeciwieństwie do klasycznych leków, które zazwyczaj zawierają pojedynczy składnik aktywny i mają ściśle zdefiniowany skład, leki roślinne charakteryzuje złożoność składu i obecność wielu związków biologicznie czynnych. Substancje te wywołują wspólnie efekt synergistyczny, który może znacznie różnić się od terapeutycznego efektu uzyskanego przy stosowaniu pojedynczego, oczyszczonego związku. Aby skład surowców medycznych pochodzących z Cannabis sativa L. był zbliżony bez względu na partię, hodowla konopi do celów medycznych wymaga ściśle wystandaryzowanych warunków. Uprawa roślin odbywa się w pomieszczeniach, w których całodobowo kontroluje się czynniki środowiskowe, w tym światło, temperaturę, składniki odżywcze i wodę. Hodowla wymaga wysokich standardów higieny oraz surowych ograniczeń w stosowaniu pestycydów i fungicydów. Rośliny rozmnażane są wegetatywnie, co zapewnia jednolitość genetyczną. Każda partia konopi jest sprawdzana w celu potwierdzenia zawartości THC i CBD na wymaganym poziomie, jak również badana pod kątem obecności mikroorganizmów, metali ciężkich oraz pestycydów (nawet jeśli nie stosowano ich w trakcie hodowli). Wszystkie produkty są poddawane promieniowaniu gamma w celu wyeliminowania niepożądanych mikroorganizmów, takich jak grzyby i bakterie (dowiedziono, że promieniowanie to nie ma wpływu na jakość surowca), co umożliwia ich bezpieczne stosowanie u pacjentów z obniżoną odpornością23, 27 ,52.
Działania niepożądane stosowania konopi do celów medycznych są częste, ale w większości łagodne. Należą do nich: dezorientacja, zawroty głowy, euforia, splątanie, suchość w ustach, nudności, senność, zaburzenia równowagi, osłabienie, urojenia czy lęk. U 14% pacjentów stosujących rozpylany w ustach sprej Sativex występowały miejscowe działania niepożądane, jak pieczenie ust, owrzodzenie jamy ustnej, dyskomfort i/lub ból w jamie ustnej, podrażnienie i/lub ból w miejscu podania, zapalenie gardła i zaburzenia smaku13.

Kannabinoidy jako leki przeciwnowotworowe

Najnowsze badania prowadzone in vitro na liniach komórek nowotworowych oraz in vivo na zwierzętach wykazały antyproliferacyjne właściwości kannabinoidów w stosunku do komórek neoplastycznych, sugerując tym samym możliwość ich wykorzystania nie tylko jako leków łagodzących niepożądane skutki chemioterapii, ale również jako leków przeciwnowotworowych.
Antynowotworowa aktywność kannabinoidów wiąże się głównie z zahamowaniem proliferacji komórek nowotworowych oraz aktywacją procesu autofagii i w jej następstwie apoptozy. Molekularny mechanizm aktywności kannabinoidów w komórkach neoplastycznych został najlepiej zbadany w glejaku.
THC w sposób zależny od receptorów CB1 i/lub CB2 stymuluje syntezę de novo ceramidu, co indukuje stres retikulum endoplazmatycznego (ER) i aktywuje szlak sygnalizacyjny z udziałem białek p8 (Nupr1 – nuclear protein 1), ATF4 (activating transcription factor 4), CHOP (C/EBP-homologous protein) oraz TRB3 (pseudokinase Tribbles homologue3). Białko TRB3 hamuje aktywność osi AKT/mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex) i prowadzi do aktywacji autofagii, a w następstwie do apoptozy. W komórkach raka wątroby zaobserwowano, że zarówno THC, jak i JWH-015 – syntetyczny agonista receptorów kannabinoidowych, po związaniu z receptorami CB2 indukują stres ER, nadekspresję TRB3 i inhibicję osi AKT/mTORC1 i dodatkowo wpływają na aktywację kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK). Jak wynika z obserwacji Vara i wsp. TRB3 oraz AMPK są aktywowane przez różne mechanizmy zainicjowane związaniem się kannabinoidów z receptorami i mogą wspólnie indukować autofagię lub regulować różne stadia tego procesu w komórkach. Bezpośredni udział kannabinoidów w aktywacji autofagii został potwierdzony również w innych typach nowotworów, co pozwala przypuszczać, że jest to mechanizm 
uniwersalny, ograniczający rozwój nowotworu. Badania prowadzone na komórkach nowotworowych wykazały również istnienie dodatkowych mechanizmów aktywności kannabinoidów, których konsekwencją była śmierć komórki nowotworowej. W komórkach raka piersi oraz czerniaka stymulowana kannabinoidami inhibicja AKT prowadziła do aktywacji inhibitorów kinaz zależnych od cyklin – białek p21 oraz p27, fosforylacji białka Rb (retinoblastoma protein), zahamowania cyklu komórkowego i w konsekwencji do apoptozy5, 6, 10.W przypadku komórek glejaka, jak również raka jelita grubego zaobserwowano, że hamowaniu aktywności kinazy ERK oraz AKT przez THC towarzyszyła aktywacja proapoptotycznego członka rodziny białek Bcl-2 – białka BAD, co w konsekwencji prowadziło do programowanej śmierci komórek. O ważnej roli tego białka w regulacji indukowanej kannabinoidami apoptozy świadczą wyniki doświadczenia, w którym zmniejszenie ekspresji białka BAD w wyniku interferencji RNA obniżało śmiertelność komórek raka jelita grubego poddanych działaniu THC14, 17. Wykazano również, że jednym z mechanizmów prowadzących do śmierci komórek nowotworowych może być indukcja reaktywnych form tlenu przez CBD48.
Niekorzystny wpływ kannabinoidów na rozwój nowotworów wynika także z ich zdolności do hamowania angiogenezy i przerzutowania komórek neoplastycznych. Wykazano, że kannabinoidy hamują angiogenezę w guzie in vivo i że w działanie to może być zaangażowanych kilka mechanizmów: bezpośrednie zahamowanie migracji komórek śródbłonka naczyń krwionośnych i indukowanie w nich apoptozy, jak również zapobieganie aktywacji VEGF, głównego czynnika proangiogennego oraz jego receptorów (VEGFR1 i VEGFR2), a także obniżenie aktywności Metaloproteinazy 2 (MMP2) – enzymu proteolitycznego zaangażowanego w przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej w czasie angiogenezy i przerzutowania komórek nowotworowych7.
Bardzo ważna z klinicznego punktu widzenia jest obserwacja, że kannabinoidy wykazują wybiórczą aktywność w stosunku do komórek nowotworowych. W przeciwieństwie do wielu leków stosowanych w terapii nowotworów, kannabinoidy uruchamiają szlaki białkowe prowadzące do programowanej śmierci głównie w komórkach neoplastycznych. Żywotność większości komórek prawidłowych nie zostaje upośledzona. I tak na przykład poddanie astrocytów (komórek wykazujących funkcjonalną ekspresję receptorów CB1) aktywności THC nie prowadzi do aktywacji stresu retikulum endoplazmatycznego, autofagii ani apoptozy,
nawet jeśli stężenie THC jest wyższe niż to wykorzystane do badań nad komórkami glejaka. Podobne obserwacje dotyczą porównania pierwotnych zarodkowych fibroblastów i innych typów „zdrowych” komórek posiadających na swojej powierzchni funkcjonalne receptory kannabinoidowe, do ich neoplastycznych odpowiedników. Daje to podstawę do stwierdzenia, że stymulacja receptorów kannabinoidowych a...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Naturoterapia w praktyce" w roku + wydania specjalne
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły i filmy
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy