Dołącz do czytelników
Brak wyników

Naturoterapia kliniczna

19 lutego 2021

NR 23 (Luty 2021)

Kofeina – niedoceniony stymulant układu nerwowego i funkcji poznawczych

75

Kawa to jeden z najpopularniejszych napojów spożywany na całym świecie w ilości ok. 1,6 mld filiżanek dziennie. Biorąc pod uwagę jej powszechne spożycie, chroniczna ekspozycja na kawę jest szeroko badana przez ostatnie dziesięciolecia. Co ciekawe, chociaż niektóre doniesienia ostrzegają przed nadmiernym spożyciem tego napoju, badania nad jej umiarkowanym przyjmowaniem wskazują głównie na prozdrowotne skutki i korelację ze zmniejszoną śmiertelnością. Przykładowo, istnieje wyraźny związek między korzyściami zdrowotnymi wynikającymi z umiarkowanego spożycia kawy, takimi jak mniejsza częstość występowania cukrzycy typu 2, choroby Parkinsona czy redukcja stanu zapalnego leżącego u podstaw astmy. Ponadto – jak wskazują najnowsze wyniki badań – istnieje mniejsze ryzyko spadku funkcji poznawczych u osób spożywających większe ilości kawy i/lub herbaty w porównaniu z grupą kontrolną.

Kofeina (1,3,7-trimetyloksantyna) jest jednym z kluczowych bioaktywnych składników nasion kawy. To naturalny alkaloid purynowy, który razem z teofiliną (1,3-dimetyloksantyna), teobrominą (3,7-dimetyloksantyna) i paraksantyną (1,7-dimetyloksantyna) należy do grupy metyloksantyn. Do innych związków aktywnych biologicznie obecnych w nasionach kawy zaliczyć należy trygonelinę (alkaloid pirydynowy), diterpeny, kwasy chlorogenowe (CGA), tokoferole, kwasy hydroksycynamonowe czy flawonole.
Stężenie kofeiny w ziarnach zielonej kawy różni się w zależności od gatunku: kawa robusta (Coffea canephora) zawiera ok. 2,2–2,8% kofeiny, natomiast arabica (Coffea arabica) ok. 0,6–1,2%. Proces prażenia nasion nie wpływa istotnie na zawartość kofeiny. Alkaloid ten występuje także w liściach krzewu herbacianego (Camelia sinensis), ostrokrzewu paragwajskiego (Ilex paraguaiensis), kakao (Theobroma cacao), zarodkach nasion koli (Cola vera) oraz w ponad 60 innych gatunkach roślin. Zawartość alkaloidu różni się w zależności od sposobu przygotowania naparu, preferowanej mocy, gatunku rośliny i marki produktu.
Pobudzający wpływ kofeiny na ośrodkowy układ nerwowy jest znany i praktykowany od stuleci. W XIX w. znanym konsumentem i propagatorem spożycia kawy był m.in. Honoré De Balzac. Obecnie uważa się, że kofeina jest najczęściej przyjmowanym środkiem psychostymulującym na świecie, spożywanym głównie w postaci napoju sporządzanego z palonych, a następnie zmielonych nasion kawowca. Zakres stężenia kofeiny wynosi od ok. 0,01 (dla kawy bezkofeinowej) do 19,9 mg/g (kawa włoska) (tab. 1). Jednak większość palonych ziaren kawy zawiera ok. 10–12 mg kofeiny/g.
Ze względu na działanie pobudzające i potencjalne prokognitywne kofeina należy do grupy substancji poprawiających funkcje poznawcze. Oprócz kofeiny istnieją inne substancje należące do tej heterogenicznej grupy, np. substancje zawarte w Ginkgo biloba lub żeń-szeniu.

POLECAMY

Ryc. 1. Struktura chemiczna głównych związków bioaktywnych obecnych w nasionach kawy: kofeiny (a), trygoneliny (b) i teofiliny (c)
Źródło: Franke i Bagusat, 2015; Schuster i Mitchell, 2019. Źródło: Burdan, 2015

Farmakokinetyka kofeiny

Kofeina podlega szybkiej i prawie całkowitej absorpcji (99%, 29 ± 8 min) z żołądka (20%) i jelita cienkiego (80%). Udowodniono również znaczącą rolę błony śluzowej jamy ustnej w procesie wchłaniania. Ze względu na brak efektu pierwszego przejścia dla alkaloidów ich wchłanianie jest niezależne od drogi podania, wieku, płci czy stanu zdrowia. Kofeina jest szybko dystrybuowana do większości tkanek i narządów. Proces ten jest zależny od jej zawartości w osoczu, przy średniej objętości dystrybucji rzędu 0,6–1,06 l/kg.
Ponieważ kofeina łatwo przekracza bariery wewnątrzkomórkowe (ze względu na charakter hydrofobowy), w tym barierę krew–mózg i łożyskową, jest wykrywalna w zróżnicowanych płynach ustrojowych, takich jak: płyn mózgowo-rdzeniowy, ślina, mocz, żółć, mleko, pot czy nasienie. Selektywność bariery krew–mózg jest ograniczona przez dawkę kofeiny i poziom alkaloidu w osoczu.
Kofeina jest metabolizowana głównie przez układ cytochromu P-450, przy czym 90% reakcji biochemicznych katalizowanych jest przez CYP1A2. Pozostałe reakcje powiązane są kolejno z CYP1A1, CYP2E1, CYP3A4 oraz CYP2D6, a także z aktywnością monooksygenazy i N-acetylotransferazy. CYP1A2 bierze udział w demetylacji kofeiny i paraksantyny. Przekształca kofeinę w paraksantynę (81,5%) lub w mniejszych ilościach w teobrominę (10,8%) i teofilinę (5,4%). Aktywność enzymu zwiększa się nawet przy umiarkowanym dziennym spożyciu kawy (trzy filiżanki), ale takiego efektu nie odnotowano przy dużych dawkach dobowych. Ważnym krokiem w biotransformacji kofeiny jest także acetylacja.
Kofeina jest wydalana głównie przez nerki. U ludzi wydalanie nerkowe oszacowano na poziomie 70% po podaniu doustnym (7,5 mg/kg). Klirens alkaloidu jest silnie zależny od przepływu krwi przez nerki i wydalania moczu, ponieważ kofeina i jej główny metabolit – dimetyloksantyna są silnie wchłaniane (98%) w kanalikach nefronów. Ostatecznie stężenie w moczu jest istotnie skorelowane z poziomem alkaloidu w osoczu. 
Metabolizm kofeiny zmienia się w trakcie ciąży i w okresie poporodowym. Wpływ na metabolizm wywiera także stan zdrowia, stosowanie antykoncepcji hormonalnej czy palenie tytoniu. Otyłość znacząco zwiększa objętość dystrybucji, szybkość wchłaniania i T1/2 w osoczu, ale zmniejsza szybkość eliminacji bez istotnego wpływu na klirens. Biotransformacja jest również związana z prawidłowym funkcjonowaniem wątroby i nerek. Marskość i/lub wirusowe zapalenie wątroby to najczęstsze choroby, które mogą zaburzać ten proces.
 

Tab. 1. Zawartość kofeiny w wybranych napojach
Napój/produkt Ilość kofeiny (mg)
1 filiżanka kawy (rozpuszczalnej)
(150 ml)
40–100
1 filiżanka kawy (mielonej)
(150 ml)
60–150
1 duży kubek kawy z ekspresu
(600 ml)
520
1 filiżanka herbaty
(220 ml)
50
1 puszka Coca-Cola
(330 ml)
30
Gorzka czekolada
(50g)
25
Mleczna czekolada
(50 g)
10

Źródło: Franke i Bagusat, 2015; Schuster i Mitchell, 2019.

Mechanizm działania kofeiny

Kofeina jest naturalnym antagonistą receptorów adenozynowych (A1, A2A, A2B) należących do transbłonowego białka G i fizjologicznie stymulowanych przez adenozynę. Pierwsze dwa typy receptorów obserwuje się głównie w ośrodkowym układzie nerwowym i sercu, ale A1 zidentyfikowano w większości komórek, podczas gdy wysoką koncentrację A2A odnotowano w zwojach podstawy mózgu, naczyniach krwionośnych i płytkach krwi. Oba receptory odgrywają również istotną rolę w fizjologii mózgu i układu sercowo-naczyniowego. Regulują krążenie wieńcowe i zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Częstość rytmu serca spada z powodu aktywacji A1, podczas gdy A2A odpowiada za efekt rozszerzenia naczyń wieńcowych. Ponieważ adenozyna jest silnym neuroprzekaźnikiem, jej aktywacja wpływa na różne części śródmózgowia i pnia mózgu przez uwalnianie dopaminy i glutaminianu. Aktywacja A2A wykazuje ponadto działanie przeciwzapalne, natomiast A2B może powodować skurcz oskrzeli.
W wyższych dawkach kofeina blokuje również aktywność fosfodiestrazy, co prowadzi do inhibicji rozpadu cyklicznych nukleotydów. Przy wzroście stężenia w osoczu kofeina może również blokować receptory kwasu γ-aminomasłowego (GABAA) i zmniejszać wewnątrzkomórkową akumulację wapnia. Jednakże, działanie to jest widoczne w dawkach 20-, 40- i 100-krotnie wyższych niż w podawanych w przypadku hamowania receptorów adenozyny. Kofeina może także hamować peroksydację lipidów i zmniejszać produkcję reaktywnych form tlenu (RFT). W rzeczywistości chroniczne przyjmowanie kofeiny łagodzi stres oksydacyjny i poprawia funkcje mitochondriów. Alkaloid ten jest silnym zmiataczem rodników hydroksylowych, ponadto zwiększa aktywność S-transferazy glutationowej i hamuje uszkodzenie błon krwinek czerwonych i ich apoptozę.

Oddziaływanie kofeiny na organizm

Podobnie jak w przypadku większości ksenobiotyków kliniczne działanie kofeiny zależy od przyjętej dawki, masy ciała i indywidualnego stopnia tolerancji (tab. 2). Głównym działaniem alkaloidu jest stymulacja neuronalna, prowadząca zarówno do poprawy nastroju, aktywności psychomotorycznej i czujności, jak i zmniejszenia odczucia zmęczenia i senności. Przy niskich dawkach kofeina może poprawiać funkcje poznawcze, szczególnie u osób zmęczonych. Taka aktywność może zostać zakłócona przez lokalne zmiany adaptacyjne, które stymulują tolerancję alkaloidów. Jednak taki proces nie zachodzi w ośrodkowym układzie nerwowym, nawet jeśli opisano zespół odstawienia kofeiny (objawy, takie jak ból głowy, zmęczenie, trudności z koncentracją, zaburzenia nastroju, objawy grypopodobne). 
Ze względu na pobudzenie receptorów adenozyny w układzie sercowo-naczyniowym kofeina może nieznacznie zwiększyć ciśnienie tętnicze krwi. Ponadto w niskich dawkach zwiększa częstość akcji serca, a w wysokich obniża, ale zwiększa również sztywność ścian tętnic. Ponadto kofeina zwiększa uwalnianie reniny, epinefryny (adrenalina) i norepinefryny (noradrenalina), a także częstość oddechów. Na podstawie obserwacji wśród osób pijących kawę zasugerowano, że kofeina może stymulować wydzielanie kwasu solnego i pepsyny w żołądku, ale podobny efekt odnotowano również w grupach spożywających produkty bezkofeinowe. U osób z dyspepsją lub z chorobą refluksową przełyku może ona nasilać objawy dyspeptyczne.
Stała ekspozycja na kofeinę upośledza tolerancję glukozy, podwyższając jej stężenie we krwi, zwiększając stężenie insuliny i obniżając wrażliwość tkanek na ten hormon. Wykazano, że przyjmowanie 200 mg kofeiny zmniejsza wrażliwość tkanek na insulinę o 35%. Alkaloid ten wpływa ponadto na uwalnianie kwasów tłuszczowych oraz glikogenu, ich oksydację, a co za tym idzie – zwiększone wydatkowanie energii.
Jeśli chodzi o wydolność fizyczną, kofeina poprawia wyniki sportowe, prowadząc do tachykardii, wzmożonego napięcia w wyniku skurczu naczyń, podwyższonego ciśnienia krwi, rozszerzonego układu oskrzelowo-płucnego, ogólnie zwiększonego tempa metabolizmu i zwiększonej produkcji katecholamin w osoczu.

Tab. 2. Działanie kofeiny zależne od dawki
Dawka (mg) Efekt
200–400 Poprawa wyników sportowych
Powyżej 500 Dreszcze, pobudzenie, bezsenność
Około 10 000 Śmierć

Źródło: Franke i Bagusat, 2015.

Wpływ na układ nerwowy

Dotychczas, przynajmniej trzy stymulujące mechanizmy działania kofeiny na OUN zostały ustalone i obszernie opisane w światowej literaturze naukowej. Jednym z mechanizmów jest inhibicja ubytku cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) przez zahamowanie aktywności fosfodiesterazy. Powoduje to gromadzenie się cAMP, co przekłada się na przedłużone działanie epinefryny, wzmacniając jej działanie. Drugim mechanizmem jest działanie antagonistyczne (blokujące) wobec receptorów adenozynowych, a trzecim – mobilizacja wapnia wewnątrzkomórkowego. Te trzy mechanizmy działania są powszechnie znane. Postuluje się jednak, że jest ich więcej, w tym działanie antagonistyczne na receptory kwasu γ-aminomasłowego.
Kofeina jest badana pod kątem możliwego leczenia chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Huntingtona i choroba Machado-Josepha. Dowody eksperymentalne sugerują, że głównym celem neuroprotekcyjnego działania kofeiny jest albo aktywacja, albo hamowanie podtypów receptorów adenozynowych A1 i A2A. Zastosowanie antagonistów/agonistów receptora adenozyny, takich jak kofeina, wykazało swoją przydatność nie tylko w leczeniu, ale także w ochronie przed wymienionymi chorobami, zmniejszeniu przeczulicy bólowej (hiperestezja), ekscytotoksyczności, odpowiedzi zapalnej, dyskinezy, akinezji, deficytów czuciowych i motorycznych oraz śmierci komórek neuronalnych. Działanie kofeiny jest zależne od dawki i dzieli się na dwie szerokie kategorie: w mniejszych stężeniach kofeina pobudza aktywność lokomotoryczną, natomiast w wyższych wywołuje działanie anksjogenne (potęgujące uczucie niepokoju).
Kofeina wykazuje także kilka efektów przeciwbólowych. Od wielu lat jest stosowana jako środek wspomagający w leczeniu bólu. Analgetyczny efekt działania alkaloidu nie został w pełni poznany aż do roku 1984 r., kiedy to wykazano, że zastosowanie tego związku jako dodatku zmniejszyło o ok. 40% ilość paracetamolu niezbędną do uzyskania tego samego efektu terapeutycznego. Badania farmakologiczne in vitro i in vivo dostarczyły dowodów na to, że kofeina może mieć działanie antynocyceptywne przez blokowanie receptorów adenozyny i hamowanie syntezy enzymu cyklooksygenazy-2. Kofeina w dużych dawkach, ok. 300–500 mg, łagodzi ból głowy m.in. po punkcjach podoponowych, przy czym wielokrotne podawanie mniejszych dawek nie skutkuje uzyskaniem tożsamego efektu. Działanie kofeiny polegające na zwężeniu naczyń krwionośnych, wtórne do antagonizmu receptora adenozynowego, stoi u podstawy opisanego efektu.

Tab. 3. Kofeina a choroby neurodegeneracyjne
Napój/produkt  Wpływ na choroby neurodegeneracyjne
Choroba Parkinsona Choroba Alzheimera
Antagonista receptorów 
adenozynowych
Redukcja wczesnych objawów motorycznych 
i niemotorycznych 
Zapobieganie gromadzeniu się amyloidu-β (Aβ) w naczyniach mózgowych i wokół nich
Poprawa aktywności ruchowej Spożycie 3–5 filiżanek kawy dziennie w wieku średnim wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka demencji/choroby Alzheimera o ok. 65% 
w starszym wieku
Ochrona przed utratą nigralnych neuronów dopaminergicznych Przeciwdziałanie upośledzeniu funkcji 
poznawczych
Zmniejszona odpowiedź neurozapalna
i produkcja tlenku azotu (NO)
Ochrona przed stresem oksydacyjnym
Zwiększenie funkcji mitochondriów

Źródło: Cappelletti i wsp., 2015; Cunha i Agostinho, 2010; Sonsalla i wsp., 2012.

Choroba Alzheimera 

Choroba Alzheimera (AD) to postępujące i nieodwracalne zaburzenie neurodegeneracyjne, które prowadzi do zaburzeń poznawczych, behawioralnych oraz utraty pamięci. Cechy histopatologiczne AD obejmują: zewnątrzkomórkowe złogi płytek rozproszonych i neurytycznych, które składają się z peptydu – amyloidu-β (Aβ), wewnątrzkomórkowe nagromadzenie splotów neurofibrylarnych, które składają się z hiperfosforylowanych agregatów białka Tau związanego z mikrotubulami, oraz selektywna utrata neuronów ograniczona do hipokampu i kory nowej. Kofeina – ze względu na jej przeciwutleniający potencjał i zdolność do ochrony przed stresem oksydacyjnym – wzbudza zainteresowanie jako substancja wspomagająca w leczeniu objawów AD. Jedno z wielu badań przeprowadzonych na dużej grupie ochotników (21-letnie doświadczenie na grupie 1409 osób) wykazało, że umiarkowane spożycie (3–5 filiżanek, nieokreślona objętość) kawy znacznie zmniejsza ryzyko AD (62–64%) i demencji (65–70%) w późniejszym życiu, w porównaniu z osobami spożywającymi niewielkie ilości kawy (0–2 filiżanek). Ponadto, jak wskazują wyniki badań na zwierzętach, kofeina podlega interakcji z β i γ-sekretazą oraz zmniejsza odkładanie Aβ w hipokampie i korze śródwęchowej.

Choroba Parkinsona

Choroba Parkinsona (...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Naturoterapia w praktyce" w roku + wydania specjalne
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły i filmy
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy