Dołącz do czytelników
Brak wyników

Naturoterapia kliniczna

17 lutego 2020

NR 17 (Luty 2020)

Onkogenność wirusa Epstein-Barr (EBV)

120

Wirus Epstein-Barr (EBV), nazywany także ludzkim herpeswirusem 4 (HHV-4), został odkryty w 1964 roku przez angielskiego patologa i wirusologa Michaela Epsteina i jego asystentkę Yvonne Barr. Wynika z tego, że nazwa wirusa jest połączeniem nazwisk dwóch wyżej wspomnianych naukowców. Jak udało się odkryć wirusa? Uczeni za pomocą mikroskopu elektronowego zaobserwowali cząsteczki wirusa (tzw. wiriony) w materiale z biopsji pacjenta z chłoniakiem Burkitta. Wiriony Epstein-Barr są kształtu sferycznego, czyli przypominają piłkę średnicy ok. 100 nm, pokrytą licznymi wypustkami. Wypustki te to glikoproteiny (białka z przyłączoną resztą cukrową) umieszczone w lipidowej osłonce wirusa. Odpowiadają one za proces przylegania oraz wnikania EBV do atakowanej komórki.

Materiał genetyczny wirusa, w postaci dwuniciowej cząsteczki DNA, zamknięty jest dodatkowo w dwudziestościennym białkowym „pudełku”, czyli w tzw. kapsydzie. Między kapsydem złożonym z 162 podjednostek a lipidową osłonką znajduje się warstwa białkowa, tzw. tegument. Zawiera ona enzymy odgrywające istotną rolę we wczesnych etapach zakażenia komórki. Zasadniczo wyróżniamy dwa typy wirusa: EBV1 (typ A), który dominuje w Europie i Stanach Zjednoczonych oraz EBV2 (typ B), który jest bardziej rozpowszechniony w Afryce i południowo-wschodniej części Nowej Gwinei. Powyższe typy różnią się przede wszystkim sekwencją genu kodującego białko jądrowe wirusa, mianowicie EBNA-2. Warto również zauważyć, że EBV1 występuje w populacji ludzkiej dziesięciokrotnie częściej niż typ B.

Sposoby rozprzestrzeniania się wirusa Epstein-Barr

Wirus Epstein-Barr jest jednym z najczęściej występujących wirusów na kuli ziemskiej. Szacuje się, że ponad 90% populacji światowej jest zarażona tym patogenem. Wirus szerzy się przede wszystkim w bezpośrednim kontakcie ze śliną osoby chorej. Rzadziej zaś drogą kropelkową poprzez kaszel czy kichanie. Ponadto można się nim zarazić także drogą płciową, jak również przez krew oraz preparaty krwiopochodne i przeszczepione narządy. Wirus atakuje głównie komórki ludzkiego układu odpornościowego, w tym należące do białych krwinek limfocyty B oraz rzadziej limfocyty T i NK (ang. natural killer). Prócz tego, EBV może również zarażać komórki nabłonkowe pokrywające jamę nosową i gardło. Wirus za pośrednictwem białka pg350, znajdującego się na jego powierzchni, przyłącza się do receptora CD21 zlokalizowanego na komórce docelowej, czyli przykładowo limfocycie B. Jest to jeden z dokładniej poznanych, aczkolwiek nie jedyny, molekularny mechanizm pozwalający EBV na adsorpcję i wniknięcie do komórek gospodarza. Ze względu na łatwy sposób rozprzestrzeniania się wirusa, do pierwotnego zakażenia EBV dochodzi zwykle w okresie wczesnodziecięcym, czyli do 6. roku życia. Związane jest to z faktem, że małe dzieci nadmiernie się ślinią, wkładają do buzi rączki oraz różne przedmioty i zabawki. Drugi szczyt zachorowania przypada na okres dojrzewania i wczesnej młodości, czyli między 14. a 24. rokiem życia, kiedy nasilają się bliskie kontakty międzyludzkie. W związku z powyższym, wywoływana przez EBV choroba – mononukleoza zakaźna, nazywana jest potocznie „chorobą pocałunków”. Niemniej jednak można się nią zarazić nie tylko przez pocałunki, ale także w następstwie stosowania np. wspólnych szklanek czy sztućców. W przypadku mononukleozy zakaźnej nie wykazano sezonowości zachorowań, czyli istnieje takie samo prawdopodobieństwo zachorowania niezależnie od występującej pory roku. Nie stwierdzono także istotnych statystycznie różnic pod względem rasy czy też płci wśród zakażonych EBV.

Objawy oraz powikłania mononukleozy zakaźnej

Okres wylęgania mononukleozy zakaźnej wynosi od 30 do nawet 50 dni i poprzedzają go niecharakterystyczne objawy wstępne, takie jak: osłabienie, brak apetytu, bóle mięśni i stawów oraz dreszcze. Typowy obraz kliniczny ,,mono” obejmuje: powiększenie węzłów chłonnych (najczęściej szyi), gorączkę, zapalenie gardła oraz migdałków (przypominające anginę bakteryjną), powiększenie wątroby i śledziony (występujące głównie u dzieci). W przebiegu mononukleozy obserwuje się też często nadwrażliwość na antybiotyki z grupy penicylin, np. ampicylinę oraz amoksycylinę. Szacuje się, że u 90–100%. pacjentów z „mono”, u których w wyniku mylnej diagnozy zakładającej anginę bakteryjną zastosowano leczenie ampicyliną, pojawia się reakcja alergiczna w postaci wysypki odro- i różyczko-podobnej o różnym nasileniu. Mechanizm tych reakcji nie został do końca poznany, jakkolwiek wskazuje to na możliwość zaangażowania wirusa Epstein-Barr w rozwój i/lub nasilenie niektórych reakcji atopowo-alergicznych. W większości przypadków mononukleoza zakaźna jest chorobą samoograniczającą się, o lekkim przebiegu, a jej leczenie odbywa się zasadniczo objawowo. Wydalanie wirusa ze śliną utrzymuje się nawet do 6 miesięcy po ustąpieniu objawów zakażenia. Ponadto obserwuje się także bezobjawowe wydzielanie wirusa w wyniku jego reaktywacji (wznowienia działania). Do poważnych powikłań w przebiegu mononukleozy zakaźnej (np. pęknięcie śledziony, uszkodzenia wątroby) dochodzi dość rzadko, jakkolwiek często pojawiają się nadkażenia bakteryjne oraz przewlekłe zmęczenie, które może się utrzymywać nawet do 8 tygodni po chorobie (tzw. zespół przewlekłego zmęczenia).

Kilka słów o diagnostyce mononukleozy zakaźnej

Mononukleozę zakaźną rozpoznaje się na podstawie wyżej wymienionych objawów klinicznych, a także charakterystycznych zmian hematologicznych, takich jak: wzrost liczby leukocytów z wyraźną przewagą limfocytów, obecność dużych atopowych limfocytów w rozmazie krwi, nasilenie małopłytkowości oraz zmiana proporcji limfocytów T CD4+ do CD8+ na korzyść tych drugich. Ponadto w diagnostyce tej choroby wykorzystuje się nieswoiste testy serologiczne (np. test Paula-Bunnella-Davidsohna i lateksowy, wykrywające obecność tzw. przeciwciał heterofilnych) lub swoiste testy serologiczne (testy mające na celu wykrycie i ocenę stężenia przeciwciał przeciwko określonym antygenom EBV, np. wykrywające obecności przeciwciał IgM przeciwko białkom kapsydu wirusa – VCA). Natomiast molekularne metody, wykorzystujące wykrywanie materiału genetycznego wirusa (np. technika PCR) są rzadko stosowane w rutynowej diagnostyce mononukleozy zakaźnej.

Cykl lityczny wirusa Epstein-Barr

Jak już wcześniej wspomniano, zasadniczo wirus EBV powoduje dwa rodzaje zakażenia: pierwotne, dotyczące najczęściej dzieci i młodzieży oraz nawrotowe, związane z reaktywacją latentnej infekcji (infekcji utajonej). W przypadku niesprzyjających warunków, np. przy spadku naszej odporności, może dochodzić do ponownego zainicjowania cyklu litycznego wirusa (spontaniczna reaktywacja zachodzi jeden raz na 102–106 komórek). W fazie litycznej genom wirusa przybiera postać liniową i ulega połączeniu (integracji) z materiałem genetycznym gospodarza. Wykorzystując „maszynerię enzymatyczną” komórki gospodarza oraz powszechnie znane w przyrodzie procesy (np. replikację, transkrypcję i translację), EBV wytwarza olbrzymią ilość wirionów potomnych. Następnym etapem jest rozpad komórki gospodarza (liza) i uwolnienie kompletnych, zakaźnych cząstek wirusowych. Charakterystyczne dla cyklu litycznego są dwa białka, aktywatory transkrypcji: białko Z (produkt genu BZLF1) oraz białko R (produkt genu BRLF1). Przeciwciała skierowane przeciw białku Z są specyficznym markerem służącym do wykrywania reaktywacji EBV.

Cykl lizogeniczny wirusa Epstein-Barr

Niezależnie jednak od wystąpienia lub nieklinicznych objawów mononukleozy zakaźnej, osoba raz zarażona EBV przez całe życie posiada limfocyty B, zawierające DNA wirusa. Ani układ odpornościowy człowieka, ani dostępne leki przeciwwirusowe nie są wstanie wyeliminować ,,nieproszonego gościa” z organizmu. Patogen ten ma zdolność ustalenia stanu latencji (uśpienia) w zakażonych komórkach. Materiał genetyczny wirusa przybiera wówczas formę pozachromosomalnego, kolistego episomu, którego replikacja (powielenie) jest ściśle zsynchronizowana z podziałem komórki gospodarza. Wynika z tego, że każda komórka potomna powstała w wyniku podziału zakażonej komórki macierzystej otrzymuje „pasażera na gapę” w postaci wirusowego episomu. Nasuwają się tutaj następujące pytania: Jak to możliwe, że nasz układ odpornościowy nie wykrywa patogenu? W jaki sposób wirus unika odpowiedzi immunologicznej gospodarza? I wreszcie – Jakie mogą być konsekwencje przewlekłego zakażenia wirusem Epstein-Barr?

EBV kontra układ immunologiczny

Utrzymanie długotrwałego zakażenia komórek, bez wywoływania stanu zapalnego, wymagało od EBV wdrożenia szeregu strategii kamuflażu. Pierwsza z nich to „włożenie czapki niewidki”, czyli ograniczenie w fazie utajonej liczby eksponowanych antygenów. Antygeny to substancje rozpoznawane jako obce, niebezpieczne przez układ odpornościowy. Układ odpornościowy (immunologiczny) jest porównywany do armii chroniącej nasz organizm. Wirus nie jest rozpoznawany jako „obcy” i w związku z powyższym, nie jest eliminowany z naszego organizmu. Z ponad 80 różnych antygenów wirusa w fazie latentnej (uśpienia) ekspresji ulega zaledwie kilkanaście, w tym antygeny jądrowe (EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, LP), białka błonowe (LMP-1,-2A i -2B) oraz krótkie fragmenty RNA (EBERs-1 i -2). Co ciekawe, stopień ukrycia się wirusa może być różny. W związku z powyższym, wyróżniamy aż cztery typy latencji, czyli cztery poziomy ukrycia wirusa. W przypadku latencji typu 0 większość limfocytów B nie wykazuje ekspresji żadnych antygenów wirusowych, czyli są całkowicie niewidoczne dla naszego układu odpornościowego. Typ latencji I charakteryzuje się ekspresją jedynie białka jądrowego EBNA-1, które jest nieimmunogenne, czyli niewykrywalne przez limfocyty T cytotoksyczne (Tc) oraz trudno degradowalne, nie jest bowiem niszczone w szlaku ubikwityny/proteasomu (główny szlak selektywnej degradacji białek komórkowych). Typ latencji II charakteryzuje się ekspresją EBNA1 oraz 3 białek błonowych wirusa (LMPs), natomiast typ latencji III związany jest z ekspresją sześciu antygenów jądrowych wirusa i trzech białek błonowych.
Zakażenie EBV a zmiany nowotworowe
Kolejny mechanizm umożliwiający przetrwanie wirusa w komórce gospodarza wiąże się z produkcją białek zaburzających prawidłowy przebieg cyklu życiowego komórki oraz apoptozy, czyli tzw. programowanej śmierci komórki. Genom EBV koduje szereg białek, charakteryzujących się strukturalnym i funkcjonalnym 
podobieństwem do białek antyapoptotycznych (np. białka wirusowe BALF1 i BHRF1). Oszukują one system kontroli cyklu komórkowego gospodarza i zapobiegają apoptozie zakażonych komórek. Ponadto, białka produkowane przez wirusa mogą także bezpośrednio obniżać ekspresję lub też aktywność białek proapoptotycznych (np. białka wirusowe EBNA3A i EBNA3C), czyli odpowiedzialnych za przekazywanie sygnałów uruchamiających mechanizmy komórkowej śmierci. Co więcej, aktywność białek błonowych wirusa (LMP-1 i LMP-2) powoduje wzmożoną produkcję czynników wzrostu (związków pobudzających komórki do podziału) oraz cytokin (grupy białek odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego). Wreszcie EBV umożliwia aktywację protoonkogenów w komórkach gospodarza (np. c-myc, c-fgr), jak również tłumienie genów supresorowych (np. TP53 czy RB1). Protoonkogeny to prawidłowe geny odpowiedzialne za stymulację podziałów komórkowych, procesy wzrostu i różnicowania komórek. Natomiast geny supresorowe (antyonkogeny) odpowiadają za utrzymanie genetycznej stabilności komórki – są tzw. geny opiekuńcze strażnicy/dozorcy genomu oraz geny hamujące procesy proliferacji komórkowej, czyli tzw. geny bramkowe. Przekształcenie protoonkogenów w onkogeny oraz dezaktywacja genów supresorowych zapoczątkowuje onkogenezę, czyli proces nowotworzenia. Najważniejszą rolę w procesie onkogenezy limfocytów B wydają się pełnić następujące białka wirusowe: EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3C oraz LAMP-1, LAMP-2. Podsumowując, wirus wprowadza „zamieszanie” w cyklu życiowym komórki, co przyczynia się nie tylko do jej unieśmiertelnienia (immortalizacji), ale może także prowadzić do „rebelii/buntu” i przekształcenia komórek prawidłowych w nowotworowe. W związku z powyższym, wirus Epstein-Barr 
zaliczany jest do tzw. wirusów onkogennych, czyli mogących zapoczątkowywać rozwój choroby nowotworowej.

Kilka słów o innych wirusach onkogennych

Nowotwory pochodzenia wirusowego pojawiają się zazwyczaj w kontekście uporczywych, przewlekłych infekcji występujących wiele lat po pierwotnym zakażeniu. Na szczęście sama obecność onkowirusa nie jest wystarczająca do rozwoju nowotworu. W kontekście wieloetapowego procesu nowotworzenia zakażenia wirusowe stanowią zaledwie jeden element bardzo skomplikowanej układanki. Jednym słowem, ilość przypadków nowotworów o podłożu infekcyjnym jest zwykle rzadkim zjawiskiem w porównaniu do częstości występowania wirusów onkogennych w populacji. Szacuje się, że zakażenia, w tym wirusowe i bakteryjne, odpowiadają za 15% przypadków zachorowań na raka na całym świecie i około 20% w krajach rozwijających się. Badania epidemiologiczne potwierdzają, że czynniki ryzyka raka obejmują obciążenie wirusem, jak również utrzymywanie się i czas trwania infekcji.
Obecnie do innych wirusów onkogennych, sklasyfikowanych przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (IARC; ang. International Agency for Research on Cancer) jako czynniki rakotwórcze typu 1, należą m.in.:

  • ludzki wirus brodawczaka (HPV; ang. Human papillomavirus) – powiązany m.in. z rakiem szyjki macicy, rakiem jamy ustnej i krtani, rakiem odbytu i penisa;
  • wirus zapalenia wątroby typu B i typu C (HBV; ang. Hepatitis B Virus i HCV; ang. Hepatitis C Virus) – powiązane m.in. z rakiem wątroby;
  • wirus ludzkiej...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy