Próby wątrobowe jako metoda diagnostyczna chorób wątroby

Magazynuje żelazo i witaminy A, D, E, K, B12 oraz C. Wytwarza białka osocza krwi, heparynę, IGF-1, cholesterol i trójglicerydy. Filtruje także krew, neutralizując tym samym toksyny (między innymi leki i alkohol). Bierze także udział w procesie termoregulacji – krew, która z niej wypływa jest o 1 stopień Celsjusza cieplejsza niż przed wpłynięciem.

Jest jednym z kluczowych organów, nie da się bowiem bez niej żyć. Wszelkie jej dysfunkcje i uszkodzenia wpływają na funkcjonowanie organizmu, jednak nie każde zaburzenie jej pracy przełoży się natychmiast na zauważalne objawy. Dlatego warto monitorować jej pracę przy pomocy badań laboratoryjnych. Jednymi z najpowszechniej dostępnych są badania enzymów wątrobowych, inaczej: próby wątrobowe.
 

REKLAMA

CO TO SĄ PRÓBY WĄTROBOWE?

Próby wątrobowe to badania laboratoryjne substancji, których poziom w osoczu ulega zmianie, gdy mamy do czynienia z dysfunkcją lub uszkodzeniem wątroby. Zaliczamy do nich głównie enzymy wątrobowe (wskaźnikowe i sekrecyjne) oraz bilirubinę.

Bilirubina jest ulegającym przemianom w wątrobie barwnikiem żółciowym, powstającym podczas procesu rozpadu hemu, głównie zawartego w hemoglobinie. Enzymy natomiast to białka, które posiadają zdolności katalityczne, czyli powodują powstanie i przyspieszenie określonych reakcji biochemicznych. Każda tkanka ma swoisty profil enzymatyczny, co pozwala na zróżnicowanie aktywności biochemicznej tych tkanek.
Substancje te wytwarzane są w komórkach. Większość z nich (enzymy komórkowe) tam również pełnią swoją biologiczną rolę, związaną z funkcją tych komórek. Są to tak zwane enzymy wskaźnikowe – wzrost ich aktywności poza komórką determinowany jest jej rozpadem, zatem w osoczu znajdziemy ich nieznaczną ilość, często na granicy wykrywalności. Jeśli nastąpi uszkodzenie tkanki, ich poziom wzrasta gwałtownie.
Wśród enzymów świadczących o funkcji wątroby ogromną większość stanowią właśnie enzymy wskaźnikowe. Są to transaminazy (AST i ALT), dehydrogenaza mleczanowa (LDH) oraz cholinoestraza (ChE).
Część enzymów (enzymy sekrecyjne) trafiają do układu krążenia i jeśli ich aktywność w osoczu spada, uznaje się, że niedomaga organ, który je produkuje. Jednym z enzymów sekrecyjnych, stosowanych w ocenie funkcji wątroby, jest cholinoestraza.
Pozostała część zaś (enzymy ekskrecyjne) usuwane są z organizmu z wydzielinami ustrojowymi i jeśli obserwujemy wzrost ich aktywności, możemy domniemywać, że przyczyną jest ich mechaniczny zastój, spowodowany na przykład guzami nowotworowymi. Są to między innymi fosfataza zasadowa (ALP) oraz gammaglutamylotranspeptydaza (GGT).

AMINOTRANSFERAZY (AST i ALT)

1. Aminotransferaza asparaginianowa (AST)
Aminotransferaza asparaginianowa (AST) jest enzymem, który występuje w większości komórek (większe ilości w hepatocytach, komórkach mięśniowych, erytrocytach i komórkach kanalików nerkowych). Posiada dwie izoformy: mitochondrialną (ok. 70%) i cytoplazmatyczną (ok. 30%). Izoforma cytoplazmatyczna jest relatywnie wcześnie uwalniana z uszkodzonej tkanki.
Jest to marker niespecyficzny dla uszkodzeń wątroby, ponieważ występuje w wielu rodzajach komórek, a jego wzrost notuje się przy uszkodzeniu niemal każdego narządu, może wystąpić także przy dużym wysiłku fizycznym. Dlatego, gdy następuje wzrost AST, należy wykonać diagnostykę różnicową. W chorobach wątroby wzrost AST jest ściśle związany ze wzrostem ALT.

2. Aminotransferaza alaninowa (ALT)
Aminotransferaza alaninowa (ALT) to enzym cytoplazmatyczny, którego niewielkie ilości znajdują się we wszystkich tkankach, szczególnie w mięśniach poprzecznie prążkowanych (między innymi w mięśniu sercowym, dlatego jej wzrost obserwowany jest w zawale serca) oraz mięśniach szkieletowych. Jest nieco bardziej swoisty dla wątroby niż AST, ponieważ wzrost jego obecności w osoczu determinowany jest głównie przez izoformę pochodzenia wątrobowego (aczkolwiek mechanizmy jego uwalniania z hepatocytów nie są do końca poznane). W chorobach wątroby wzrost ALT jest ściśle związany ze wzrostem AST.

3. Zmiana aktywności AST i ALT a choroby wątroby
Pomimo, że ani AST ani ALT nie są enzymami specyficznymi dla hepatocytów i w izolacji mają bardzo ograniczoną wartość kliniczną dla zaburzeń pracy wątroby, są jednak szeroko stosowane w diagnostyce schorzeń tego narządu. Ich wzrost poprzedza pojawienie się żółtaczki, a zmiany poziomu tych enzymów i ich wzajemny stosunek pomagają różnicować choroby wątroby, którym często nie towarzyszy wzrost bardziej jednoznacznych wskaźników, takich jak na przykład poziom bilirubiny.
Przewlekłe choroby wątroby oraz niewielkie uszkodzenia hepatocytów charakteryzują się zazwyczaj większą aktywnością ALT niż AST. Odwrotny stosunek występuje w schorzeniach związanych z nadużywaniem alkoholu oraz w chorobach układowych, obejmujących inne narządy, zawierające komórki z AST, a także w sytuacjach, gdy mamy do czynienia z większym uszkodzeniem (np. w sytuacji wystąpienia ognisk martwicy w mięśniach lub w wątrobie). Wówczas AST jest wysokie, natomiast podwyższony wcześniej poziom ALT spada i utrzymuje się na wyraźnie niższych poziomach niż AST.
 

Tab. 1. Wskaźnik de Ritisa (stosunek AST do ALT)

AST/ALT < 1	AST/ALT >1
wirusowe zapalenie wątroby autoimmunologiczne zapalenie wątroby niealkoholowe stłuszczenie wątroby hematochromatoza toksyczne i polekowe uszkodzenia wątroby	alkoholowe stłuszczenie wątroby marskość wątroby polekowe uszkodzenia wątroby hemoliza choroby mięśni, tarczycy, choroby układowe z zajęciem organów, których komórki zawierają AST ostre alkoholowe uszkodzenie  wątroby – wskaźnik de Ritisa może osiągnąć wartość powyżej 2, przy około dwukrotnym wzroście GGT powyżej górnej granicy normy

Relację między AST i ALT określa wskaźnik de Ritisa. Wylicza się go w sytuacji, gdy wartości tych enzymów w osoczu przekraczają granice normy (wyliczany, gdy poziom tych enzymów jest w normie lub gdy ich wartości przekraczają górną granicę normy ponad piętnastokrotnie, ma bardzo ograniczone znaczenie jako wskazówka kliniczna). Wskaźnik de Ritisa może wynosić poniżej jednego lub powyżej jednego i na jego podstawie możemy określić prawdopodobną przyczynę wzrostu aminotransferaz.
 

Tab. 2. Próby wątrobowe

PRÓBY WĄTROBOWE
Enzym		Normy	Najczęstsze przyczyny zmiany aktywności
AST (AspAT)	Aminotransferaza asparaginianowa	Maksymalnie 35-40 IU/l (w zależności od laboratorium). Trwają dyskusje nad zmniejszeniem prawidłowego poziomu do 30 IU/l u mężczyzn oraz do 19 IU/l u kobiet.	Istotny klinicznie jest wzrost aktywności tego enzymu: uszkodzenia wątroby (np. niedokrwienne), wirusowe zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenia wątroby z ogniskami martwiczymi, niedobór alfa-1-antytrypsyny, choroba Wilsona (głównie u osób powyżej 40. roku życia), celiakia, niewydolność serca, uszkodzenia mięśni szkieletowych, hematochromatoza, zaburzenia endokrynne, zatrucia lekami oraz przewlekłe przyjmowanie niektórych leków (np. statyn) i ziół, dystrofia mięśniowa, mononukleoza zakaźna, hipoksja, zapalenie trzustki.
ALT (AlpAT)	Aminotransferaza alaninowa	Maksymalnie 35-40 IU/l (w zależności od laboratorium). Trwają dyskusje nad zmniejszeniem prawidłowego poziomu do 30 IU/l u mężczyzn oraz do 19 IU/l u kobiet.
ALP	Fosfataza alkaliczna	Zależna od wieku (najwyższe poziomy w okresie najszybszego wzrostu kostnego).	Istotny klinicznie jest wzrost aktywności tego enzymu: cholestatyczne choroby wątroby, niedrożność dróg żółciowych, nowotwory złośliwe, nacieki nowotworowe, choroby kości, wzrost fizjologiczny (ciąża, dzieciństwo).
GGT GGTP	Gammaglutamylotranspeptydaza	< 35 IU/l	Istotny klinicznie jest wzrost aktywności tego enzymu: cholestatyczne choroby wątroby, choroby i zaburzenia pracy dróg żółciowych, alkoholowe uszkodzenie wątroby, nadmierne spożywanie alkoholu, przyjmowanie niektórych leków, zapalenie trzustki, choroby nerek, zespół metaboliczny, okres noworodkowy – wzrost fizjologiczny.
5’NT	5’nukleotydaza	0,6–2,4 nmol/l/s	Istotny klinicznie jest wzrost aktywności tego enzymu: zastój żółci, żółtaczka mechaniczna, nowotwór wątroby, zapalenie wątroby, niedokrwienie wątroby, stosowanie leków hepatotoksycznych, ciąża – wzrost fizjologiczny.
LDH	Dehydrogenaza mleczanowa	< 480 IU/l	Istotny klinicznie jest wzrost aktywności tego enzymu: zawał serca, zawał i zator płuc, zakażenia wirusowe, chłoniak złośliwy, ostra przewlekła białaczka limfoblastyczna, intensywna aktywność fizyczna, ciąża i okres noworodkowy – wzrost fizjologiczny.
ChE	Cholinoestraza (pseudocholinoestraza)	Zależna od laboratorium.	Istotny klinicznie jest spadek aktywności tego enzymu: zatrucie związkami fosfoorganicznymi, choroby przebiegające z zaburzeniem produkcji białek (miąższowe choroby wątroby, niedożywienie, terapie promieniami jonizującymi, podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych), marskość wątroby, przerzuty nowotworowe do wątroby, ostre zapalenie wątroby.
Bil	Bilirubina	W zależności od wieku i frakcji (noworodki w zależności od dnia życia, bilirubina pośrednia, bezpośrednia, całkowita).	Istotny klinicznie jest wzrost aktywności tego enzymu: Sprzężona – choroba alkoholowa wątroby, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, martwica tkanki wątrobowej, cholestaza wewnątrzwątrobowa, niedrożność dróg żółciowych, zapalenie wątroby, może wzrastać w okresie okołooperacyjnym nawet przy prawidłowej funkcji wątroby, przyczyny metaboliczne (zespół Dubina-Johnsona, zespół Rotora), Niesprzężona – działanie leków, żółtaczka hemolityczna, żółtaczka fizjologiczna noworodków, przyczyny metaboliczne (zespół Gilberta, zespół Cliglera-Najjara).

W praktyce klinicznej dopiero 2–3-krotny wzrost poziomu aminotransferaz powyżej górnej granicy normy ma znaczenie. Wyższy wzrost może świadczyć o marskości lub przewlekłym zapaleniu wątroby (główny wskaźnik to wzrost ALT 3–4 razy powyżej górnej granicy normy), lub cholestazie (2–3-krotny wzrost AST powyżej górnej granicy normy). 5–10-krotny wzrost AST i 10-krotny wzrost ALT jest charakterystyczny dla ostrego zapalenia wątroby. Wzrost poziomu obu enzymów powyżej 100 U/l obserwuje się w toksycznych uszkodzeniach wątroby oraz ostrych i przewlekłych zapaleniach wirusowych (głównie WZW B i C), które jednak mogą przebiegać bezobjawowo.
Istnieją także schorzenia, w których wysokość transaminaz osiąga jeszcze wyższe wartości, nawet znacznie powyżej 2000 U/l. Są to kolka żółciowa spowodowana kamicą przewodową, niedokrwienne uszkodzenie wątroby (tętnicze lub żylne), ostre wirusowe zapalenie wątroby oraz polekowe zapalenie wątroby. Podobne poziomy obserwujemy także przy zatruciu alfa-amanityną (toksyną zawartą w muchomorze sromotnikowym) oraz przy jednoczesnym przedawkowaniu paracetamolu i nadużyciu alkoholu. W alkoholowej chorobie wątroby poziomy aminotrasferaz nie przekraczają zazwyczaj 300 U/l, ze względu na niedobory witaminy B6. Jeśli w takiej sytuacji notowane są wyższe poziomy tych enzymów należy ustalić, czy istnieją inne czynniki, mogące być przyczyną takiego stanu rzeczy.
Najczęściej jednak spotykaną przyczyną zmiany aktywności aminotransferaz (< 300 U/l) jest stosowanie leków hepatotoksycznych. Jeśli jednak substancje te stosowane są krótkotrwale, zazwyczaj zmiany są łagodne i przejściowe. Jednak przewlekłe przyjmowanie takiego leku (powyżej 6 miesięcy), powoduje utrzymanie się poziomu aminotransferaz na wysokim poziomie lub niekiedy ich dalszy wzrost, dlatego w takich sytuacjach zaleca się stałe monitorowanie poziomów AST i ALT. Takimi lekami są głównie niesteroidowe leki przeciwzapalne i statyny, leki przeciwdrgawkowe stosowane w leczeniu epilepsji, preparaty antyretrowirusowe (np. te wykorzystywane w leczeniu wirusa HIV). Bardzo problematyczną substancją dla wątroby jest również paracetamol. Dzieje się tak za sprawą N-cetylo-4-benzo-chinonoiminy, jednego z metabolitów tego leku, który silnie zużywa rezerwy antyoksydantów w wątrobie (w tym glutationu), i prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia hepatocytów (już przy dawce 4 g paracetoamolu na dobę – jest to zaledwie 8 standardowych tabletek!).
Substancjami, które nie są obojętne dla wątroby są również niektóre zioła, na przykład żywokost lekarski, kava kava, pluskwica groniasta czy wyciągi z zielonej herbaty (nadmierne spożycie skoncentrowanych w suplemencie katechin zawartych w zielonej herbacie może uszkodzić wątrobę, szczególnie u osób z nieprawidłową jej pracą). To nie oznacza oczywiście, że nie należy ich stosować, aczkolwiek należy to robić z umiarem, odpowiednią wiedzą i przy wsparciu specjalisty. Temat wpływu ziół na pracę wątroby wciąż jednak wymaga szerszych badań, tym bardziej zaleca się daleko idącą ostrożność.
Innymi ważnymi przyczynami podniesienia poziomu tych enzymów w osoczu są: NAFLD, czyli niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby, alkoholowe stłuszczenie wątroby, niedobór alfa-1-antytrypsyny, hematochromatoza, choroba Wilsona (głównie u osób powyżej 40. roku życia) i autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Choroby te mogą przebiegać jednak zarówno bez zmian aktywności tych enzymów lub z ich bardzo wysokim wzrostem.
Szybki spadek transaminaz z wysokich poziomów może zapowiadać ostrą niewydolność wątroby, a niskie poziomy wyjściowe mogą sugerować niedobór witaminy B6. W niektórych chorobach wątroby, w których apoptoza, czyli programowana śmierć komórek, przeważa nad martwicą hepatocytów, aktywność transaminaz nie będzie dobrym wskaźnikiem diagnostycznym, gdyż ich poziomy pozostają w normach laboratoryjnych. Choroby wątroby mogące być przyczyną wzrostu AST i ALT należy różnicować ze schorzeniami innych narządów, przede wszystkim serca, jelit i nerek.

FOSFATAZA ALKALICZNA (ALP)

Fosfataza alkaliczna (ALP) zlokalizowana jest po zewnętrznej stronie błon cytoplazmatycznych. Rola fizjologiczna tego białka in vivo nie jest do końca poznana, jednak przypuszcza się, że może uczestniczyć w transporcie jonów fosforanowych przez błonę komórkową oraz w procesie wchłaniania cukrów w jelicie i kanalikach nerkowych. Występuje w kilku izoformach, głównie wątrobowej i kostnej, ale także jako izoenzym jelitowy, żółciowy, nerkowy oraz łożyskowy. Produkowany przez osteoblasty izoenzym ALP uczestniczy w procesie mineralizacji kości, a także wiąże kolagen, uczestnicząc tym samym w interakcji osteoblastów z macierzą nieorganiczną kości (kolagen jest białkiem macierzy kostnej).

Wzrost poziomu bilirubiny we krwi jest bezpośrednią przyczyną zażółcenia skóry oraz białkówek oczu, zwanego żółtaczką. 

W surowicy krwi znajdziemy głównie ALP pochodzenia wątrobowego oraz kostnego (u dorosłych przeważa izoforma wątrobowa, u dzieci – kostna), w mniejszych ilościach występują także izoenzymy pochodzenia nerkowego oraz jelitowego (u kobiet podczas menstruacji oraz stosujących środki antykoncepcyjne, a także u osób z grupą krwi 0 i B po spożyciu przez nich posiłku).
Normy ALP zależne są od wieku oraz stanu fizjologicznego. Fizjologiczny wzrost ALP związany jest także z ciążą. Jej poziom wzrasta niemal dwukrotnie w prawidłowo przebiegającej ciąży. Wynika on z pojawienia się izoenzymu łożyskowego ALP, który od II trymestru ciąży bierze udział w aktywnym transporcie IgG z osocza matki do krwi płodu (jest obecny w strukturze łożyskowego receptora IgG). Zanika w krótkim czasie po porodzie.
W przypadkach chorób wątroby wzrost ALP zazwyczaj występuje jednocześnie ze wzrostem GGT i najczęściej świadczy o zastoju żółci wewnątrz i zewnątrzwątrobowym, jednak w ostrym ataku bólowym kamicy żółciowej jej wzrost poprzedza podniesienie poziomu AST i ALT. Dopiero, gdy poziom transaminaz zaczyna spadać, wzrasta ALP.
Wzrost fosfatazy alkalicznej występuje także w zapaleniach jelit, podczas stosowania leków przeciwdrgawkowych, w przebiegu żółtaczki i innych chorób dróg żółciowych, w uszkodzeniach przewodów żółciowych, naciekach nowotworów na wątrobę, a także w różnych chorobach miąższowych wątroby, prawdopodobnie w wyniku uszkodzenia drobnych przewodów żółciowych.
Wzrost tego enzymu w surowicy, nieskorelowany ze wzrostem innych parametrów wątrobowych, a skorelowany ze wzrostem poziomu wapnia i fosforu, może być efektem demineralizacji i nowotworów kości, zrastania się złamań, zapalenia szpiku kostnego lub nadczynności przytarczyc i tarczycy.
Niskie wartości ALP mogą pojawić się u osób cierpiących na niedoczynność tarczycy, niedobory witaminy B12 oraz cynku, a także stosujących doustne środki antykoncepc...