Dołącz do czytelników
Brak wyników

Naturoterapia kliniczna

16 czerwca 2021

NR 25 (Czerwiec 2021)

Toksyczność bisfenolu A (BPA) i jego analogów – przegląd najnowszych doniesień naukowych

0 110

Bisfenol A – BPA, 2,2-bis (4-hydroksyfenylo)propan – to syntetyczny organiczny monomer, opracowany w latach 90. XIX w. jako analog estrogenu, wykazujący skuteczność w doświadczalnym stymulowaniu układu rozrodczego samic szczurów (Dodds, 1936). Związek ten powstaje w procesie reakcji fenolu z acetonem, w warunkach wysokiej temperatury, obniżonego pH oraz przy udziale katalizatorów. Ma charakterystyczny zapach fenolu i występuje pod postacią kryształków lub płatków.

Bisfenol A znalazł zastosowanie zarówno w wielu produktach konsumenckich, w tym w tworzywach sztucznych, takich jak poliwęglany (PC), polichlorek winylu (PVC), żywice epoksydowe, jak i w opakowaniach do żywności (pojemniki, wnętrze konserw), sprzęcie medycznym, kosmetykach, uszczelniaczach dentystycznych, rurach wodociągowych, elektronice, zabawkach dla dzieci, płynach hamulcowych czy nawet paragonach termicznych. Wyroby, które wyprodukowano z zastosowaniem BPA, są przejrzyste, lekkie, wygodne w użyciu oraz odporne na uszkodzenia w transporcie. 
Mimo licznych zalet i rocznej produkcji przekraczającej kilka milionów ton, BPA wykazuje potwierdzony wynikami badań szkodliwy wpływ na środowisko naturalne. Związek ten należy do grupy ksenoestrogenów, ponieważ ma zdolność do oddziaływania z układem hormonalnym już przy bardzo niskim zakresie stężeń. Tym samym wyjątkowo kontrowersyjne stało się zastosowanie BPA m.in. do produkcji butelek dla niemowląt (wytworzonych z poliwęglanu). W 2010 r. rząd Kanady zakazał importu i sprzedaży takich wyrobów, a w 2011 r. tożsamą decyzję podjęła Unia Europejska. Działania te stały się podstawą do wzmożonych badań nad toksycznością BPA oraz kolejnych decyzji ograniczających emisję monomeru do środowiska naturalnego.

Przegląd przez główne analogi BPA

Społeczne zainteresowanie związkami endokrynnie aktywnymi oraz rządowe regulacje dotyczące BPA przyczyniły się do rozwoju i produkcji alternatywnych substancji, które miały zastąpić go w niezliczonych zastosowaniach. Obecnie szereg chemikaliów, które wykazują strukturalne podobieństwo do BPA, wykorzystuje się do produkcji tworzyw sztucznych (Chen i wsp. 2016). Substancje te mają wspólną strukturę dwóch hydroksyfenylowych grup funkcyjnych i łącznie określane są jako analogi bisfenolu. Dotychczas udokumentowano wykorzystanie 16 takich substancji do zastosowań przemysłowych. Jednakże – jak wskazują najnowsze wyniki badań – substancje te wykazują toksyczność zbliżoną lub znacznie przewyższającą związek macierzysty. 
Bisfenol F (BPF), bisfenol S (BPS), bisfenol AF (BPAF) oraz etery diglicydylowe bisfenolu A i F (BADGE, BFDGE) należą obecnie do głównych substytutów BPA w produkcji poliwęglanowych tworzyw sztucznych i żywic epoksydowych. Czy jesteśmy narażeni na kontakt z wymienionymi substancjami? Bisfenol F ma szeroki zakres zastosowań i wykorzystywany jest przy produkcji lakierów, podkładów, klejów do tworzyw sztucznych, a także w uszczelniaczach dentystycznych, protezach jamy ustnej, substytutach tkanek czy powłokach do pakowania żywności (Danzl i wsp. 2009). Ponadto BPF jest jednym z najczęściej identyfikowanych analogów BPA w produktach spożywczych, takich jak żywność w konserwach, produkty mleczne, oleje, ryby i owoce morza, mięso, owoce i warzywa. Jak wynika z danych literaturowych, średnie stężenia BPA i BPF w żywności w Stanach Zjednoczonych kształtują się na poziomie 3 i 0,93 ng/g produktu. Ponadto żywność w puszkach zawiera wyższe stężenia pojedynczych i całkowitych bisfenoli niż żywność sprzedawana w szklanych, papierowych lub plastikowych pojemnikach.
Bisfenol S jest powszechnie stosowany w klejach epoksydowych, powłokach puszek i papierze termicznym, a także jako dodatek do barwników i garbników. Bisfenol F – który wykazuje najwyższą trwałość środowiskową w porównaniu z innymi analogami – jest natomiast wykorzystywany jako czynnik sieciujący we fluoroelastomerach, elektronice i światłowodach oraz jako wysoko wydajny monomer do poliimidów, poliamidów, poliestrów, kopolimerów poliwęglanu i innych specjalistycznych polimerów. Pozostałości analogów BPA identyfikowano także w produktach do higieny osobistej (w tym płynach do mycia ciała, produktach do pielęgnacji włosów, makijażu, pastach do zębów), a także w makulaturze (Liao i wsp. 2014). Ponieważ około 30% papieru termicznego trafia do recyklingu, produkty końcowe mogą stać się ważnym źródłem narażenia na analogi BPA, ponadto dostarczając bisfenole do ścieków, osadów i pól uprawnych (Gehring i wsp. 2004). Eter diglicydylowy bisfenolu A (BADGE) i eter diglicydylowy bisfenolu F (BFDGE) są szeroko stosowane w powłokach ochronnych puszek do żywności i napojów oraz w farbach, klejach, lakierach i kompozytach. Związki te są również wykorzystywane jako monomery do produkcji polimerów na bazie epoksydów oraz jako dodatki do eliminacji nadmiaru kwasu solnego przy produkcji polichlorku winylu (PVC) (Wang i Kannan, 2015). W przypadku BADGE i BFDGE na migrację z ochronnych powłok epoksydowych wyściełających puszki do żywności wpływa odczyn (kwasowość) produktu spożywczego, czas kontaktu żywności z powłoką, stosunek frakcji tłuszczowej do wodnej oraz możliwe uszkodzenia powierzchni puszki (Cabado i wsp. 2008).
Możemy być narażeni na bisfenole obecne w różnych produktach konsumenckich przez spożywanie żywności, do której migrują cząsteczki tworzyw sztucznych, a także przez drogi oddechowe, kontakt ze skórą oraz przenoszenie pozostałości bisfenoli z rąk do ust. Dodatkowe czynniki, takie jak stosowanie środka odkażającego do rąk, mogą ułatwić narażenie wymienionymi drogami (Hormann i wsp. 2014). 

Ogólna charakterystyka toksyczności BPA i jego analogów

Bisfenol A jest modelową substancją zaburzającą funkcjonowanie układu hormonalnego, wykazującą zdolność do łączenia z receptorami estrogenowymi i oddziaływania z nimi (jako agonista lub antagonista) (Rochester, 2013). Jako antyestrogen, BPA blokuje odpowiedź estrogenową, konkurując z endogennym 17β-estradiolem. Może się również bezpośrednio wiązać z receptorami androgenów i prawdopodobnie działa antyandrogennie, blokując działanie androgenów. Bisfenol A oddziałuje również z innymi narządami i układami fizjologicznymi, w tym z rozwijającym się ośrodkowym układem nerwowym i sercowo-naczyniowym, trzustką oraz układem odpornościowym. Określenie, który z różnych mechanizmów molekularnych warunkuje wpływ BPA na różne aspekty zdrowia człowieka, jest celem wielu interdyscyplinarnych badań (Chen i wsp. 2016; Rochester, 2013).
Ze względu na swoją nietypową toksyczność BPA jest także substancją stosowaną do badania wpływu niskiej dawki i niemonotonicznego charakteru hormonów, w tym związków endokrynnie aktywnych. Nieliniowa zależność dawka–odpowiedź (non-monotonic dose-response curve, NMDRC) często posiada kształt litery „U” lub „odwróconego U”. Tak zwana „hipoteza niskiej dawki” zakłada, że niskie dawki, tj. te mieszczące się w zakresie typowego środowiskowego narażenia człowieka, mogą działać w sposób nieliniowy. Liczne wyniki badań wskazują, że BPA może mieć znaczący niekorzystny wpływ na zdrowie człowieka właśnie przy niskich poziomach ekspozycji, co może nie być widoczne przy wyższych dawkach stosowanych w tradycyjnych badaniach toksykologicznych. Jest to szczególnie istotne ze względu na fakt, że zdecydowana większość populacji jest codziennie narażona na niskie dawki tego ksenoestrogenu.
Jak wynika z danych literaturowych, BPA jest wykrywalny w moczu prawie wszystkich badanych dorosłych i dzieci (Braun i wsp. 2011; González i wsp. 2019; Moura i wsp. 2020; Zhang i wsp. 2020), a także w surowicy kobiet w ciąży (Schonfelder i wsp. 2002), mleku matek (Lee i wsp. 2018; Mendonca i wsp. 2014), płynie pęcherzykowym i owodniowym (Ikezuki i wsp. 2002; Zhang i wsp. 2020), krwi pępowinowej, tkance łożyska (Lee i wsp. 2018) oraz wątroby płodu ludzkiego (Nahar i wsp. 2012), co wskazuje, że ekspozycja na BPA jest powszechna w macicy u rozwijających się płodów. Pozostałości BPA w moczu stwierdza się w porównywalnych stężeniach u osób zarówno z terenów miejskich, jak i wiejskich (Tratnik i wsp. 2019; Huangi wsp. 2017) oraz u osób ze wszystkich badanych krajów (Jin i wsp. 2018; Murphy i wsp. 2019; Radwan i wsp. 2018).
Najnowsze artykuły naukowe dotyczące systematycznego przeglądu aktywności hormonalnej analogów BPA sugerują, że BPF i BPS mają podobną siłę do BPA w zakresie działania estrogennego, przeciwestrogennego, androgennego i antyandrogennego. Bisfenol S ma również moc podobną do estradiolu w szlakach związanych z błoną komórkową, które są krytyczne dla takich procesów komórkowych, jak proliferacja, różnicowanie i apoptoza (Chen i wsp. 2016). Oprócz BPF i BPS, także BPAF, bisfenol B (BPB) i bisfenol C (BPC) wykazują działanie estrogenne podobne lub większe niż BPA. Wymienione analogi wykazują większe powinowactwo do receptorów estrogenowych β (Erβ) niż do receptorów typu α (Erα), ponadto działają jako antagoniści ERβ, a ich wartości log EC50 są o rząd wielkości niższe niż w przypadku BPA. Dobrym przykładem jest tutaj BPAF, będący pełnym agonistą ERα i wysoce specyficznym antagonistą ERβ. Związek ten działa jako silny antagonista w stosunku do 17β-estradiolu, a jego siła działania jest ponad 47 razy większa niż BPA (Matsushima i wsp. 2010).
Wyniki badań wskazują także na cytotoksyczne i genotoksyczne działanie analogów BPA. W porównaniu ze związkiem macierzystym BPF i BPAF zwiększają tworzenie reaktywnych form tlenu (RFT, w tym HO•), uszkadzających lipidy i białka. Zmniejszają także żywotność ludzkich jednojądrzastych komórek krwi obwodowej. Znaczący wpływ na ekspresję genów zaobserwowano m.in. dla BPS, jak i BPAF oraz BPA. Wszystkie badane bisfenole wpływają na geny związane z rozwojem płodu, ale tylko BPA na geny związane z układem odpornościowym (Chen i wsp. 2016; Fic i wsp. 2015; Michałowicz i wsp. 2015). Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że zarówno BPA, jak i jego analogi są zaangażowane we wzrost neurogenezy w podwzgórzu w doświadczeniach na embrionach, rozwój nadpobudliwych zachowań i otyłości, ale działają przez różne szlaki metaboliczne (Kinch i wsp. 2015; Héliès-Toussaint i wsp. 2014).

Wpływ BPA i jego analogów na rozrodczość

Wpływ BPA na płodność
W kilku prospektywnych badaniach kohortowych obejmujących osoby poddane leczeniu niepłodności (np. zapłodnieniu pozaustrojowemu, IVF), mierzono poziom BPA w odniesieniu do różnych reprodukcyjnych punktów końcowych, takich jak odpowiedź jajników, powodzenie zapłodnienia, jakość zarodka i zaburzenia implantacji. Odpowiedź jajników podczas zabiegu IVF do pobrania oocytów mierzona była liczbą pobranych oocytów i szczytowym stężeniem 17β-estradiolu (E2) w surowicy w dniu hiperstymulacji ludzką gonadotropiną kosmówkową (hCG). Słaba odpowiedź jajników była związana ze zmniejszonym sukcesem IVF. W kohorcie kobiet rekrutowanych z Massachusetts General Hospital (MGH) Fertility Center, które poddawały się zabiegom IVF, wyższy całkowity poziom BPA w moczu był związany z gorszą odpowiedzią jajników (mniej oocytów uzyskanych na cykl i obniżony poziom E2) (Mok-Lin i wsp. 2010). W badaniach Ehrlich i wsp. wyższy poziom BPA w moczu ponownie istotnie korelował z niższym stężeniem E2 w surowicy oraz liczbą oocytów. Odkryto również, że wyższy poziom BPA w moczu odpowiadał zmniejszonemu dojrzewaniu oocytów, mierzonym liczbą i odsetkiem dojrzałych oocytów w metafazie II w dniu pobrania jaja. U kobiet z wyższym poziomem BPA w moczu było również mniej prawidłowo zapłodnionych oocytów, mierzonych liczbą i odsetkiem oocytów z dwoma przedjądrzami. Ponadto, istniała tendencja (p = 0,08) do powiązania zwiększonego BPA w moczu ze zmniejszeniem tworzenia się blastocyst w 5. dobie od zapłodnienia (Ehrlich i wsp. 2012). Z kolei, jak wskazuje Fujimoto i wsp. (2011), istnieje 55% spadek prawdopodobieństwa zapłodnienia przy podwojeniu ilości wolnego BPA w surowicy kobiet, z kolei ekspozycja mężczyzn na BPA nie była istotnym czynnikiem wpływającym na płodność. Istnieją dowody na to, że zaburzenie odpowiedzi jajników może zachodzić na poziomie komórek ziarnistych oraz za pośrednictwem receptora estrogenowego typu beta (ER β). Wyniki badań opublikowane przez Caserta i wsp. (2013), w których porównano niepłodne kobiety z płodnymi z grupy kontrolnej, wykazały, że bezpłodne były znacznie bardziej narażone na wykrywalne stężenie BPA w surowicy, podczas gdy ekspozycja na inne substancje chemiczne (związki perfluorowane, ftalany, plastyfikatory nieftalanowe) nie wpływała na występowanie różnic między tymi dwiema grupami. Przedstawione po...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Naturoterapia w praktyce" w roku + wydania specjalne
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły i filmy
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy