Dołącz do czytelników
Brak wyników

Naturoterapia kliniczna

10 kwietnia 2020

NR 18 (Kwiecień 2020)

Związki endokrynnie aktywne (EDC) obecne w żywności i środowisku

190

W ostatnich latach coraz większą uwagę poświęca się związkom, które poza zdolnością do biokumulacji oraz wywoływaniem określonych efektów biologicznych, zdolne są do łączenia z receptorami hormonów steroidowych.

Większość to substancje pochodzenia antropogenicznego, syntetyczne substancje wykorzystywane w przemyśle lub stanowiące jego produkty uboczne, ale także substancje naturalnie występujące w środowisku, wykazujące potencjał przeciwutleniający. Substancje te nazwano związkami endokrynnie aktywnymi.

POLECAMY

Układ hormonalny

Układ hormonalny (in. endokrynny, dokrewny) jest zespołem gruczołów, który za pośrednictwem hormonów bierze udział – wspólnie z układem odpornościowym i nerwowym – w regulacji czynności poszczególnych komórek, tkanek i narządów. Hormony dystrybuowane przez krew docierają do wszystkich komórek organizmu, działając wybiórczo tylko na te komórki, które wyposażone są w specyficzne receptory. Ze względu na ich umiejscowienie w komórce rozróżnia się trzy rodzaje receptorów: błonowy, jądrowy oraz receptor cytozolowy. Hormony steroidowe (np. płciowe, kortykosteroidy) łatwo migrują do wnętrza komórki i tam łączą się ze swoistym receptorem jądrowym.
Od regulacji hormonalnej zależy prawidłowość pracy organów wewnętrznych oraz homeostaza organizmu. W okresie prenatalnym hormony regulują proces organogenezy – czyli proces tworzenia się i rozwoju narządów wewnętrznych, zaś w okresie postnatalnym wpływają na wzrost, rozwój, dojrzewanie płciowe, procesy poznawcze, rozrodczość i inne funkcje życiowe organizmu. Hormony oddziałują na tkanki docelowe w bardzo niskich stężeniach, rzędu nmol/l, a już niewielkie fluktuacje ich poziomu wiążą się z określonym skutkiem biochemicznym i fizjologicznym. Dlatego nawet śladowa obecność w środowisku życia człowieka substancji aktywnych endokrynnie może wpływać na zaburzenie równowagi hormonalnej.

Związki endokrynnie aktywne EDC

Związki endokrynnie aktywne (ang. Endocrine disrupting chemicals, EDC), zwane także: dysruptorami i biomimetykami hormonów – to niejednorodna chemicznie grupa substancji o pochodzeniu naturalnym lub będąca antropogenicznym zanieczyszczeniem, występująca powszechnie w środowisku naturalnym i żywności. Większość substancji zaliczanych do aktywnych hormonalnie wykazuje znaczną oporność na procesy biodegradacji oraz charakter lipofilowy (skłonność do rozpuszczania się w tłuszczach), co oznacza, że w danym ekosystemie mogą ulegać bioakumulacji i sorpcji. Substancje te identyfikowane są niemal we wszystkich elementach środowiska, łącznie z glebą, wodami powierzchniowymi oraz powietrzem atmosferycznym.
Dotychczas sformułowano kilka definicji związków endokrynnie aktywnych. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) są to substancje egzogenne lub mieszaniny substancji, które wpływają na zmianę funkcjonowania układu hormonalnego wywołując niekorzystne skutki w organizmie człowieka, jego potomstwie lub subpopulacji. To właśnie strukturalne podobieństwo do endogennych steroidów wyjaśnia zdolność związków endokrynnie aktywnych do oddziaływania z receptorami hormonów steroidowych, w tym estrogenów, androgenów i progesteronu.
Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, istnieje szereg mechanizmów utrudniających powstanie aktywnego kompleksu hormon-receptor lub blokujących przejście sygnału do efektora. Tak działające czynniki zewnętrzne noszą nazwę antagonistów hormonów. Przeciwnie, substancje potęgujące aktywność hormonu lub działające jak hormon pomimo jego nieobecności, nazywamy agonistami. Oprócz wyżej wymienionych, substancje zaburzające funkcjonowanie układu endokrynnego mogą inhibować syntezę endogennych hormonów, modyfikować ich metabolizm lub wpływać na ilość i rozmieszczenie receptorów. Ponadto, substancje te mogą zakłócać szlaki: podwzgórzowo-przysadkowo-gonadowy, mózgowo-przysadkowo-tarczycowy oraz przekaźniki nerwowe (neurotransmitery) w ośrodkowym układzie nerwowym. Przez powiązanie układu dokrewnego właściwie z całym organizmem, dysfunkcje wywoływane przez związki endokrynnie aktywne mogą dotyczyć poszczególnych narządów, układu rozrodczego, immunologicznego, neurologicznego czy też kancerogenności.
Dla związków endokrynnie aktywnych najczęściej identyfikowana jest aktywność estrogenna (agonista), zbliżona do działania żeńskich hormonów płciowych, tj. 17β-estradiol, lub antyestrogenna (antagonista), a także androgenna (agonista) i antyandrogenna (antagonista) – hamująca działanie męskich hormonów płciowych. Sposób działania danej substancji zależy od tkankowej lokalizacji receptora, stąd działanie to często może przyjmować charakter wzajemnie wykluczający. 
Dotychczas najbardziej poznanym naukowo oddziaływaniem związków endokrynnie aktywnych na organizm jest ich powinowactwo do receptorów estrogenowych (ER), w tym ERα i ERβ. Receptory te należą do dużej grupy receptorów jądrowych, regulujących transkrypcję genową. Rozmieszczenie w tkankach i ich powinowactwo do endo- i egzogennych estrogenów jest zróżnicowane. Występują one zarówno w komórkach narządów rozrodczych, centralnym układzie nerwowym oraz osteoklastach (komórki kościogubne). W okresie prenatalnym, podczas rozwoju tkanki nerwowej, estrogeny odpowiedzialne są za tworzenie neuronów i połączeń między nimi, a także za zależne od płci różnicowanie tych części mózgu, które warunkują zachowania płciowe. Obecność receptorów estrogenowych w hipokampie sugeruje natomiast wpływ estrogenów na pamięć długotrwałą i procesy nauki. Występują one zarówno w limfocytach, jak i w komórkach dendrytycznych śledziony, a także w komórkach immunokompetentnych innych tkanek: makrofagach, monocytach, komórkach Langerhansa skóry, limfocytach Th, limfocytach B.
Warto nadmienić, że ocena toksycznego działania czynników zakłócających funkcje hormonalne jest problematyczna z uwagi na brak możliwości określenia dawki progowej dla danego efektu toksycznego. Ponadto skutki działania tych związków ujawniają się już przy ekstremalnie niskich dawkach. Z uwagi na złożoność układu endokrynnego, mechanizm działania substancji antropogennych zakłócających jego działanie jest bardzo skomplikowany i tylko częściowo poznany.

Wybrane czynniki chemiczne zaburzające funkcje endokrynne

Spośród ponad 80 tysięcy związków chemicznych obecnie produkowanych, dystrybuowanych i wszechstronnie wykorzystywanych w różnych gałęziach przemysłu, około 80 zostało wstępnie zaklasyfikowanych jako mogące zakłócać prawidłowe funkcjonowanie układu hormonalnego. Obecnie interdyscyplinarne działania Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), Komisji Europejskiej (UE), Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) oraz Państw Członkowskich prowadzone są w kierunku stworzenia szczegółowych kryteriów identyfikacji dysruptorów hormonalnych oraz regulacji prawnych ograniczających/zakazujących ich wytwarzania, obrotu i stosowania.

Tab. 1. Wybrane pestycydy zaburzające funkcjonowanie układu endokrynnego
Rodzaj pestycydu Zastosowanie Skutki biologiczne Literatura
Dichlorodifenylo-
-trichloroetan (DDT)
insektycyd
  • nowotwory piersi,
  • przedwczesne dojrzewanie płciowe,
  • obniżenie jakości nasienia
Soto i Sonnenschein, 2015
Rasier i wsp. 2008
Anecki-Hahn i wsp. 2007
Permetryna insektycyd
trzeciej generacji
  • zaburzenie pracy tarczycy,
  • zaburzenie syntezy testosteronu,
  • wpływ na proces spermatogenezy
Zhang i wsp., 2007
Tu i wsp. 2016
Saito i wsp. 2017
Winklozolina fungicyd
  • działanie antyandrogenne,
  • spadek stężenia estradiolu,
  • zmiany w metylacji materiału 
  • genetycznego plemników,
  • zmiany zachowań seksualnych
Pietryk i wsp. 2018
Krishnan i wsp. 2018
Nilsson i wsp. 2018
Karbendazym fungicyd
  • działanie androgenne,
  • wpływ na oś podwzgórze-przysadka-gonady,
  • zmiana poziomu hormonów 
  • [m.in. testosteronu, lutropiny (LH), folitropiny (FSH)],
  • zaburzenia metabolizmu lipidów w wątrobie,
  • dysbioza jelitowa
Rama i wsp. 2014
Jin i wsp. 2015
Singh i wsp. 2016
Liu i wsp. 2019


Według dostępnej wiedzy, do związków endokrynnie aktywnych zaliczamy między innymi:

  • Polichlorowane bifenyle (PCB) – stanowią grupę związków organicznych, powstających procesowo w wyniku zastąpienia części atomów wodoru w pierścieniach bifenylu atomami chloru. Uwalniane do środowiska w procesach spalania odpadów przemysłowych, komunalnych, szpitalnych, które zawierają tworzywa sztuczne, mogą też zanieczyszczać niektóre środki ochrony roślin. Związki te charakteryzują się odpornością na biodegradację, ponadto ulegają bioakumulacji i biomagnifikacji w kolejnych ogniwach łańcucha pokarmowego.
  • Dioksyny (PCDD) i furany (PCDF) – związki zaliczane do trwałych zanieczyszczeń organicznych, obejmujące grupę 75 kongenerów polichlorowanych dibenzo-p-dioksyn oraz 135 kongenerów polichlorowanych dibenzofuranów. Do środowiska substancje te emitowane są podczas spalania oraz spopielania odpadów, szlamów z oczyszczalni ścieków, wytapiania rudy, produkcji stali czy chemicznego przetwarzania np. chloru. Związki te powstają także w wyniku naturalnych zjawisk, takich jak: wybuchy wulkanów czy pożary lasów.
  • Bisfenole to organiczne związki chemiczne należące do grupy fenoli. Szeroko stosowane w przemyśle, między innymi jako środki zmniejszające palność, fungicydy, składniki klejów do elementów elektronicznych, składnik płynów hamulcowych, a przede wszystkim podstawowy komponent poliwęglanów – tworzywa sztucznego wszechstronnie wykorzystywanego w opakowalnictwie żywności, jak również przedmiotach codziennego użytku.
  • Ftalany to sole i estry kwasu ftalowego, stosowane jako plastyfikatory tworzyw sztucznych. Występują w detergentach, kosmetykach, odzieży przeciwdeszczowej, wykładzinach winylowych, plastikach samochodowych, a także zabawkach i wyrobach przeznaczonych dla dzieci. Ponadto głównym źródłem narażenia na ftalany jest żywność, ze względu na ich migrację z opakowań oraz podczas procesu technologicznego.
  • Alkilofenole – służą do produkcji detergentów i innych produktów powszechnie używanych w gospodarstwach domowych, a produkty ich rozpadu: nonylfenol i oktylfenol, wykazują zdolność do łączenia się z receptorami żeńskich hormonów płciowych.
  • Farmaceutyki – naturalne i syntetyczne estrogeny, takie jak: etynyloestradiol (EE2), stanowiące składniki tabletek antykoncepcyjnych czy preparatów zalecanych kobietom w okresie klimakterium.
  • Pestycydy – wybrane środki ochrony roślin o budowie zbliżonej do hormonów steroidowych, wykazujące znaczną odporność na procesy biodegradacji.
  • Mykotoksyny – drugorzędowe metabolity wytwarzane przez grzyby niedoskonałe (pleśnie), porażające rośliny w trakcie okresu wegetacyjnego oraz zebrane płody rolne podczas ich przechowywania. Jedną z trzech najczęściej identyfikowanych w tkankach zwierząt i roślin mykotoksyną jest zearalenon, syntetyzowany przez liczne gatunki Fusarium. Związek ten jest jedną z najsilniej działających, niesteroidowych substancji o działaniu estrogennym.
  • Izoflawony (fitohormony) – naturalne związki z grupy polifenoli, występujące między innymi w nasionach roślin strączkowych.

Efekty toksyczne indukowane przez ekspozycję na związki endokrynnie aktywne

Szacując możliwe skutki ekspozycji na związki endokrynnie aktywne należy uwzględnić wiek osoby narażonej – młode organizmy wykazują zdecydowanie większą podatność na ich oddziaływanie. Udowodniono, że zarówno ekspozycja w okresie płodowym, perinatalnym, dzieciństwa, jak i dojrzewania, może doprowadzić do niepożądanych zmian w organizmie, prowadzących do zaburzeń płodności czy nowotworów gonad i dróg płciowych. W szacowaniu ryzyka nie bez znaczenia jest także płeć, stan zdrowia osoby narażonej, częstotliwość kontaktu oraz dawka ksenobiotyku. Co istotne, pomiędzy ekspozycją a wystąpieniem pierwszych objawów chorobowych może minąć wiele czasu, a często negatywne skutki ekspozycji obserwowane są dopiero u przyszłych pokoleń. Ponadto, człowiek zwykle nie jest narażony na działanie tylko jednej konkretnej substancji, lecz mieszaniny różnych, które mogą oddziaływać pomiędzy sobą w sposób antagonistyczny lub synergistyczny.
Endogenne estrogeny, jako steroidowe hormony płciowe naturalnie występują w dużych stężeniach u kobiet w wieku rozrodczym. Również u mężczyzn obserwuje się wysoki poziom estrogenów, szczególnie w układzie płciowym męskim, relatywnie wyższy niż w surowicy krwi. Prekursorem estrogenów zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn są androgeny – testosteron i androstendion, które ulegają modyfikacji do estrogenów przy udziale enzymu aromatazy cytochromu P-450. Oba typy hormonów występują w równowadze przesuniętej na korzyść jednego z nich, zależnie od płci.
To właśnie długotrwałe zaburzenie równowagi hormonalnej wywołane oddziaływaniem egzogennych analogów hormonów może skutkować rozwojem ustrojowych dysfunkcji. U kobiet środowiskowe estrogeny mogą zaburzać gospodarkę hormonalną cyklu menstruacyjnego, wpływając negatywnie na zdolności rozrodcze. Ekspozycja na związki endokrynnie czynne może zwiększać ryzyko raka piersi oraz raka endometrium. Wyniki badań sugerują, że związki chloroorganiczne, takie jak pestycyd DDT czy polichlorowane bifenyle, wpływają na wzrost prawdopodobieństwa wystąpienia tych nowotworów. U mężczyzn narażenie na związki endokrynnie aktywne skutkuje rozwojem procesu feminizacji, obniżeniem jakości nasienia oraz procesami nowotworzenia, m.in. w obrębie prostaty. Ekspozycja ciężarnych kobiet na egzogenne estrogeny sprzyja rozwojowi spodziectwa i wnętrostwa, a także pojawianiu się problemów rozwojowych we wczesnych etapach życia ich potomstwa, co może prowadzić do inicjacji rozwoju zaburzeń ze spektrum autyzmu (ang. autism spectrum disorders, ASD). W kontekście badania związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy ksenoestrogenami a ASD istotne znaczenie mają prace obrazujące wpływ zanieczyszczeń obecnych w środowisku na deregulację równowagi hormonalnej. Zaburzenie homeostazy endokrynnej w obrębie mózgu jest szczególnie niebezpieczne w początkach jego kształtowania. Potwierdzono, że chłopcy częściej zapadają na zaburzenia ze spektrum autyzmu, co jest związane ze stężeniem płodowego testosteronu, który wpływa na rozwój mózgu (koncepcja testosteronowa). W przytoczonym doniesieniu naukowym z 2013 roku deregulacja hormonalna na wczesnym etapie rozwoju jest również jedną z przyczyn, dyskutowaną jako predysponującą do rozwoju autyzmu, głównie z uwagi na swój udokumentowany negatywny wpływ na procesy neurogenezy. Podobnie, najnowsze wyniki badań nad mutacją genu RORA (ang. retinoicacid receptor – relatedorphan receptor gene) – zaangażowanego w ekspresję białka niezbędnego do przekształcania hormonów męskich w hormony żeńskie w mózgu, zdają się potwierdzać wcześniejszą hipotezę. Inne deregulacje związane z rozwojem zaburzeń ze spektrum autyzmu obejmują oś hormonalną podwzgórze-przysadka-tarczyca, gdyż prawidłowy rozwój mózgu dziecka – szczególnie w początkowych stadiach ciąży (8.–12. tydzień ciąży) jest silnie zależny od poziomu hormonów tarczycy matki.

Związki endokrynnie aktywne (EDC) obecne w żywności i środowisku

Ryc. 1. Wybrane strategie ograniczania ekspozycji na związki endokrynnie aktywne

EDC najczęściej występujące w żywności

Do związków endokrynnie aktywnych powszechnie identyfikowanych w żywności należy zaliczyć naturalnie występujące fitoestrogeny i mykotoksyny, jak również syntetyczne środki ochrony roślin (tabela 1) oraz substancje migrujące z opakowań i zanieczyszczające żywność podczas procesu technologicznego.
Fitoestrogeny należą do niskocząsteczkowych metabolitów wtórnych syntetyzowanych z prostych fenoli i fenylopropanoidów, zlokalizowanych w organach wegetatywnych i generatywnych roślin, o strukturze chemicznej analogicznej wobec 17β-estradiolu. Należą do nich:

  • izoflawony, tj.: genisteina, daidzeina, biochanina A, glicyteina, formononetyna – występujące w dużych ilościach (mg/g) w nasionach roślin strączkowych,
  • lignany, tj.: enterolakton, enterodiol – uzyskiwane z siemienia lnianego,
  • kumestany, tj. kumestrol występujący w kiełkach soi, kiełkach nasion mango oraz w lucernie polnej,
  • stilbeny, tj. resweratrol i 8-izoprenylnaryngenina – obecne w skórce winogron czy ginsenoid występujący w żeń-szeniu.

Podstawą klinicznego zainteresowania estrogenami roślinnymi były obserwacje epidemiologiczne, poczynione na terenach o wysokim spożyciu nasion soi w Azji Południowo-Wschodniej, szczególnie w Japonii i Chinach. Zaobserwowano tam statystycznie mniejszy odsetek występowania chorób sercowo-naczyniowych, raka gruczołu piersiowego i gruczołu krokowego. Dzisiaj fitoestrogeny kojarzone są głównie z alternatywną hormonalną terapią zastępczą, związaną z przyjmowaniem suplementów diety na bazie ekstraktów z nasion soi lub kwiatów czerwonej koniczyny, której poddają się kobiety w okresie klimakterium. Istnieje wiele wyników badań wskazujących na korzystny wpływ przyjmowania fitoestrogenów w tej grupie, polegający na spadku nasilenia oraz liczby uderzeń gorąca, obniżenia potliwości, zmniejszenia bólu głowy i stawów, jak również zmniejszenia dolegliwości związanych z osteoporozą, poprzez istotny wzrost mineralizacji kości, zwiększenie ciężaru i gęstości kości biodrowej. Pozytywne działanie fitoestrogenów związane jest także z ich właściwościami antyoksydacyjnymi, obniżaniem poziomu cholesterolu, hamowaniem powstawania zakrzepów i zwiększeniem elastyczności naczyń oraz hamowaniem angiogenezy. To ostatnie zjawisko jest korzystne w przebiegu leczenia nowotworów. Należy jednak pamiętać, że działanie biologiczne fitoestrogenów jest ściśle powiązane z wiekiem osób eksponowanych. Obserwacje licznych grup badawczych wskazują, że substancje o słabym działaniu estrogennym w okresie...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Naturoterapia w praktyce" w roku + wydania specjalne
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły i filmy
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy