Problemy z krzepnięciem krwi – hemostaza

 

W uproszczonym modelu funkcjonalnym proces ten można podzielić na trzy etapy:

• hemostazę pierwotną, obejmującą powstawanie czopu płytkowego,
• hemostazę wtórną, kiedy dochodzi do wzmocnienia czopu siecią fibryny,
• fibrynolizy, w trakcie której inhibitory krzepnięcia zapobiegają narastaniu czopu płytkowego, a układ fibrynolityczny rozpuszcza sieć fibryny.

W procesach tych biorą udział płytki krwi, osoczowe czynniki krzepnięcia oraz komórki śródbłonka naczyniowego. Zaburzenia w funkcjonowaniu każdego z tych elementów nazywane są skazami, które dzielą się odpowiednio na:

• płytkowe – typowy obraz to krwawienia skórno-śluzówkowe, czyli drobne wybroczyny na kończynach i tułowiu oraz krwawienia z nosa, dróg rodnych lub moczowych, w cięższych przypadkach z przewodu pokarmowego lub wewnątrzczaszkowe,
• osoczowe – mają zmienne objawy, zależne od etiologii. W przypadku skaz wrodzonych (hemofilie) typowe są krwawienia dostawowe i domięśniowe,
• naczyniowe – najczęściej pojawiają się płaskie lub grudkowe wykwity na skórze i błonach śluzowych.

Naczynia krwionośne

Ściana naczynia krwionośnego zbudowana jest z trzech warstw:

• wewnętrznej – składającej się z jednej warstwy komórek śródbłonka oraz błony podstawnej, która po odsłonięciu w uszkodzonym naczyniu powoduje aktywację płytek krwi,
• środkowej – składającej się z kolagenu i włókien mięśniowych odpowiadających za skurcz naczynia,
• zewnętrznej – również mającej wpływ na aktywację układu krzepnięcia.

Ocenę naczyń można przeprowadzić między innymi w trakcie badania ultrasonograficznego, mierząc grubość kompleksu błony środkowej i błony wewnętrznej (intima-media complex thickness – IMT). Wskaźnik ten traktowany jest jako wykładnik miażdżycy i czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Skazy krwotoczne związane z patologiami naczyń mogą być rozpoznane po wykluczeniu zaburzeń dotyczących płytek krwi i skazy osoczowej. Najczęściej są objawem innego schorzenia (infekcji, amyloidozy, awitaminozy C, rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego). Mogą być także konsekwencją zażywania leków (między innym glikokortykosteroidów, ale także penicyliny, sulfonamidów, naproksenu i innych). Stosunkowo częstą postacią jest plamica starcza, związana ze zwyrodnieniem włókien kolagenu.

Płytki krwi (trombocyty)

Powstają w szpiku kostnym w procesie fragmentacji cytoplazmy megakariocytów. Są to komórki bogate w ziarnistości zawierające czynniki wpływające na procesy krzepnięcia. W krwi obwodowej przeżywają 8–12 dni i są usuwane przez układ fagocytarny wątroby i śledziony. W procesie krzepnięcia dochodzi do ich adhezji (przywierania) do odsłoniętych przez uszkodzenie elementów macierzy podśródbłonkowej. Proces ten powoduje aktywację płytek, co prowadzi do zmiany ich kształtu z dyskoidalnego na nieregularny z licznymi wypustkami. Jednocześnie dochodzi do uwolnienia zawartych w płytkach krwi substancji, w tym prostaglandyn i tromboksany, które stymulują agregację i skurcz naczynia krwionośnego. Enzymem biorącym udział w procesie powstawania prostaglandyn jest cyklooksygenaza pierwsza, hamowana między innymi przez kwas acetylosalicylowy (potocznie zwaną aspiryną). Dlatego stosuje się ten lek w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego. Dodatkowo proces aktywacji powoduje pojawienie się na powierzchni trombocytów receptorów dla cząsteczek fibrynogenu, z których każda łączy się z dwoma płytkami.

 

 

Skazy płytkowe mogą być związane z zaburzoną liczbą bądź funkcją trombocytów. Ich liczba oceniana jest w standardowym badaniu morfologii krwii obwodowej (complete blood count – CBC). Prawidłowa liczba płytek waha się pomiędzy 150 000 a 400 000 w mikrolitrze. Należy jednak pamiętać, że zabiegi neurochirurgiczne i okulistyczne można wykonywać już przy liczbie płytek przekraczającej 100 000 w mikrolitrze, a wszystkie pozostałe powyżej 50 000 w mikrolitrze. Zdarza się, że obniżona liczba płytek związana jest z nadmierną ich agregacją indukowaną EDTA (kwas wersenowy, stosowany m.in. jako odczynnik w chemii analitycznej). Należy wtedy wykonać badanie morfologii z użyciem innego antykoagulantu oraz manualnie ocenić ich liczbę. Najczęstszą przyczyną małopłytkowości jest pierwotna małopłytkowość immunologiczna. Jednak obniżoną liczbę płytek obserwujemy także w przebiegu chorób autoimmunologicznych (takich jak toczeń układowy), w przebiegu chemio- i radioterapii lub w przebiegu ciężkich zakażeń. Do objawów skazy może dochodzić także w przypadku znacznie podwyższonej liczby płytek w przebiegu nadpłytkowości pierwotnej. Takich powikłań nie dają nadpłytkowości wtórne.

Objawy skazy mogą powodować także zaburzenia funkcji płytek. Defekty wrodzone występują bardzo rzadko. Nabyte zaś najczęściej związane są z działaniem leków. Na funkcję trombocytów wpływają kwas acetylosalicylowy (stosowany w profilaktyce incydentów sercowo-naczyniowych), pochodne tienopirydyny (stosowane między innym po angioplastykach naczyń wieńcowych) i heparyna (w tym także drobnocząsteczkowa, powszechnie stosowana w profilaktyce przeciwzakrzepowej po zabiegach operacyjnych).

W diagnostyce skaz płytkowych niewielkie znaczenie mają oznaczenia czasu krwawienia, które są mało powtarzalne. Skrócenie tego czasu nie ma znaczenia klinicznego. W przypadku podejrzenia zaburzenia funkcji płytek w specjalistycznych laboratoriach zajmujących się zaburzeniami krzepnięcia wykonywane są badania analizujące agregację, adhezję i degranulację płytek krwi.

Czynniki osoczowe

Niezbędnym etapem procesu krzepnięcia jest stabilizacja czopu płytkowego, który powstaje w wyniku zlepienia się płytek krwi na uszkodzonym nabłonku. Prowadzi do tego przemiana rozpuszczalnego białka osocza fibrynogenu (bierze udział w końcowej fazie procesu krzepnięcia)  w formę stałą – fibrynę, która współtworzy skrzep krwi. Jest to skomplikowany proces, w którym bierze udział kilkanaście czynników, w tym białka osocza, czynnik tkankowy i fosfolipidy pochodzące z błon komórkowych oraz jony wapnia. Generalnie czynniki krzepnięcia są oznaczane rzymskimi cyframi – z wyjątkiem prekalikreiny oraz kininogenu wielkocząsteczkowego. Dodanie do numeru czynnika wzrostu litery „a” oznacza ich aktywną postać. Dzielą się na trzy grupy:

• czynniki zespołu protrombiny – II, VII, IX i X, które są wytwarzane w komórkach wątroby z udziałem witaminy K,
• czynniki wrażliwe na trombinę – I, V, VIII i XIII,
• czynniki kontaktu – XI, XII, prekalikreina oraz kininogen wielkocząsteczkowy.

Dawniej wyróżniano dwie kaskadowe drogi aktywacji krzepnięcia: układ wewnątrzpochodny i zewnątrzpochodny; w tej teorii kolejne czynniki krzepnięcia ulegają aktywacji i jednocześnie aktywują kolejne, „stojące niżej”. W tym pierwszym mechanizmem spustowym jest aktywacja czynnika XII przez kontakt z kolagenem odsłoniętym w uszkodzonym naczyniu. W układzie zewnątrzpochodnym, aktualnie uznawanym za podstawowy, kluczową rolę odgrywa czynnik tkankowy, którego połączenie z aktywnym czynnikiem VII aktywuje czynniki IX oraz X i w konsekwencji generuje trombinę. Aktywuje ona płytki i doprowadza do tzw. wybuchu trombinowego, czyli wytworzenia dużych ilości trombiny, która z kolei powoduje przekształcenie fibrynogenu w fibrynę i pozwala powstać stabilnemu skrzepowi.

Aktualnie obowiązująca kaskada krzepnięcia opiera się na obecności trzech kompleksów enzymatycznych, związanych z czynnikiem tkankowym, tenazy i protrombinazy, do których stale dopływają nieaktywne formy czynników krzepnięcia i ulegają aktywacji.

Jednocześnie w organizmie funkcjonują inhibitory krzepnięcia, pozwalające zachować krwi płynność. Należą do nich:

• antytrombia,
• układ białka C,
• inhibitor zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia (TFPI).

Za proces odwrotny do procesu krzepnięcia, czyli za rozpuszczenie skrzepu odpowiada plazmina, powstająca pod wpływem aktywatorów plazminogenu z plazminogenu. W procesie trawienia fibryny powstaje tzw. dimer D,...